综述：代谢相关肝疾病的病理生理学、无创诊断与新兴个体化治疗

这篇综述全面探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的病理机制、诊断策略与治疗进展。作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的晚期阶段，MASH已成为全球慢性肝病的主要诱因。文章系统阐述了"多重打击"假说下的发病机制，重点分析了PNPLA3I148M等遗传变异的关键作用，并评述了从传统超声到人工智能辅助诊断的技术革新。特别值得关注的是2024年获批的首个靶向药物Resmetirom(THR-β激动剂)的临床价值，以及GLP-1RA、FGF21类似物等创新疗法的应用前景。

　　

代谢相关肝疾病的病理生理学机制

肝脏脂肪变性作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的核心特征，其发病机制已从传统的"二次打击"假说发展为更复杂的"多重打击"模型。该模型整合了遗传易感性、胰岛素抵抗、脂肪源性激素失调、肠道菌群紊乱及环境因素等多重因素。当肝细胞内甘油三酯(TG)积累超过5%时，即触发一系列级联反应：游离脂肪酸(FFA)通过FATP2/5和CD36转运蛋白大量涌入，同时乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)介导的脂肪新生(DNL)增强，而线粒体β氧化能力相对不足，最终导致脂毒性物质堆积。

细胞器功能障碍与氧化应激在这场代谢风暴中扮演关键角色。内质网(ER)应激通过ATF6-eIF2α-XBP1通路持续激活，促使C/EBP同源蛋白(CHOP)表达上调，引发肝细胞凋亡。线粒体功能紊乱则表现为DNA损伤、ATP耗竭及活性氧(ROS)爆发，其中CYP2E1酶系统的过度活化加剧了氧化损伤。有趣的是，氧化磷脂(OxPLs)的中和可显著缓解这种应激状态，这为靶向治疗提供了新思路。

免疫炎症网络的失衡

胰岛素抵抗状态下，脂肪组织分解产生的FFA激活NF-κB等促炎通路，形成恶性循环。受损肝细胞释放CCL2、TNF-α和IL-6等细胞因子，招募Ly-6C^hi型巨噬细胞通过CCL2/CCR2轴向肝脏浸润。这些细胞与库普弗细胞协同作用，不仅分泌促纤维化因子激活肝星状细胞(HSC)，还通过TLR4信号放大炎症反应。值得注意的是，PNPLA3^I148M变异体可通过改变HSC的表型特征，直接加速纤维化进程。

遗传与表观遗传调控

全基因组关联研究(GWAS)揭示了多个关键基因变异：PNPLA3^I148M通过抵抗泛素化降解在脂滴异常积累；TM6SF2^E167K损害极低密度脂蛋白(VLDL)分泌导致TG滞留；HSD17B13则通过调控视黄醇代谢发挥保护作用。这些发现为风险分层提供了分子基础。

诊断技术的革新之路

传统肝活检虽为金标准，但存在取样误差(仅评估1/50,000肝组织)和操作风险。新型无创诊断策略包括：

• 血清标志物：CK-18片段(灵敏度75%)、FGF21等组合检测

• 影像技术：MRI-PDFF对轻度脂肪变检测灵敏度达100%

• 预测模型：FAST评分(AUROC 0.90)整合振动控制瞬时弹性成像(VCTE)与AST

• 人工智能：机器学习模型通过临床参数预测MASH准确率达81.3%

治疗策略的突破进展

生活方式干预仍是基石，体重减轻7%可使MASH缓解，10%则改善纤维化。2024年FDA批准的Resmetirom通过激活THR-β显著降低肝内TG，但需注意与他汀类的相互作用。其他有前景的疗法包括：

• PPAR激动剂：Lanifibranor改善糖脂代谢

• FGF21类似物：Pegozafermin减少肝脏脂肪达30%

• FASN抑制剂：Denifanstat阻断脂肪新生

• GLP-1RA：Semaglutide兼具代谢改善与心血管保护

未来挑战与方向

诊断方面需解决超声对BMI>30患者的局限性，开发更经济的MRI替代方案。治疗上应探索针对PNPLA3^I148M携带者的精准策略。便携式床旁检测(PoC)设备的推广将极大改善资源匮乏地区的诊疗可及性。