慢性肾脏病临床试验中基于半参数联合模型的纵向替代标志物治疗效果评估

在需要长期随访的临床试验中，如何利用早期可测量的替代标志物评估治疗效果是关键科学问题。来自RENAAL试验的研究团队开发了半参数联合模型，创新性地将肾小球滤过率(GFR)斜率等纵向指标与终末事件(如死亡或肾衰竭)进行联合建模，为非线性的GFR轨迹和终末事件间非参数关系提供了灵活分析框架。该方法为慢性肾脏病等长期随访研究提供了可靠的替代终点分析工具。

　　

当临床研究需要长期随访评估主要终点时，科学家们常借助可早期测量的替代标志物来预测治疗效果。以慢性肾脏病(CKD)临床试验为例，研究者通常关注治疗对肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)年变化率（即GFR斜率）的影响。但这一分析面临重大挑战：GFR测量可能因患者死亡或进展至终末期肾病(ESRD)等终末事件(terminal event)而中断。

为解决这一难题，研究者构建了创新的半参数联合模型框架：

1）对纵向指标GFR采用半参数建模

2）保持纵向指标与终末事件间的非参数关系

3）终末事件通过半参数Cox模型分析

该模型具有显著优势：既能灵活处理GFR的非线性变化轨迹，又可准确评估治疗对GFR斜率的影响。通过建立估计方程，研究者开发出可靠的参数估计方法。理论分析和模拟研究均验证了该方法的优越性。

在著名的RENAAL试验（非胰岛素依赖型糖尿病终点事件减少研究）中，该方法成功应用于评估血管紧张素II拮抗剂氯沙坦(Losartan)对GFR斜率的影响，为CKD治疗评估提供了新的分析范式。这项研究不仅推进了联合建模(joint modeling)方法学发展，更为慢性病临床试验的替代标志物(surrogate marker)验证提供了重要工具。