综述：癌症干细胞(CSCs)的生物学特性、治疗抵抗机制及靶向治疗新策略

这篇综述系统阐述了癌症干细胞(CSCs)在肿瘤发生发展中的核心作用，重点分析了其代谢可塑性(metabolic plasticity)、微环境互作(tumor microenvironment, TME)和治疗抵抗(therapy resistance)机制。文章详细探讨了Notch/Hedgehog/PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路，并综述了CAR-T细胞疗法、表观遗传调节剂(epigenetic modulators)等新型靶向策略的临床转化挑战。

　　

癌症干细胞(CSCs)研究进展：从基础生物学到临床转化

EVOLUTION OF CANCER STEM CELL RESEARCH: FROM INITIAL DISCOVERY TO TUMOR ADAPTATIONS

癌症干细胞研究的历史可追溯至19世纪Virchow提出的"细胞源于细胞"理论。20世纪90年代John Dick团队通过CD34⁺CD38^-白血病起始细胞(SL-ICs)的鉴定为CSC理论奠定基础。现代单细胞测序技术揭示了CSCs的高度异质性，其标志物如CD44、CD133的表达具有组织特异性，在胶质母细胞瘤(GBM)中可达1-50%，而在小细胞肺癌中不足0.1%。

SIMILARITIES TO NORMAL STEM CELLS (NSCs)

CSCs与正常干细胞共享自我更新和分化能力，但通过异常激活Wnt/β-catenin等通路维持干性。在肠道中，Lgr5⁺隐窝基底柱状细胞依赖Wnt信号，而结直肠CSCs则通过DNMT1介导的BEX1甲基化异常激活该通路。与NSCs不同，CSCs常组成性激活IL-6/STAT3等促炎通路，SOX2、OCT4等转录因子网络维持其去分化状态。

FUNCTIONS OF CSCS IN TUMORS AND TUMOR-SPECIFIC ADAPTATIONS

CSCs通过四种机制驱动肿瘤恶性进展：

1. 肿瘤起始：CD44⁺CD24^-乳腺癌细胞可在免疫缺陷小鼠中成瘤

2. 肿瘤进展：KRAS/TP53突变促进EMT，发生钙黏蛋白转换(E-cadherin下调/N-cadherin上调)

3. 转移：循环肿瘤细胞(CTCs)高表达CD44v6等变异剪接体

4. 复发：G0期休眠CSCs通过SOD/CAT/GSH抗氧化系统抵抗放疗

METABOLIC PLASTICITY OF CSCS: A UNIQUE PERSPECTIVE

CSCs表现出惊人的代谢灵活性：

• 基底样乳腺癌CSCs偏好糖酵解

• 结直肠CSCs采用糖酵解/OXPHOS混合代谢

• 胰腺导管腺癌(PDAC)CSCs依赖谷氨酰胺代谢

  关键调控因子HIF-1α通过上调GLUT1/3促进糖酵解，而PGC-1α增强线粒体生物发生。GLS抑制剂CB-839可阻断CSCs的谷氨酰胺利用，但可能被脂肪酸氧化(FAO)代偿。

TUMOR MICROENVIRONMENT: SHAPING CSC DYNAMICS

肿瘤微环境通过三种方式支持CSCs：

1. 缺氧：HIF稳定促进VEGF分泌

2. 基质细胞：CAFs分泌TGF-β诱导EMT

3. 免疫抑制：PD-L1^hi CSCs抵抗CAR-T治疗

   代谢共生现象显著，CAFs通过MCT1/4向CSCs输送乳酸，脂肪细胞提供游离脂肪酸支持β氧化。

THERAPEUTIC CHALLENGES AND ONGING TECHNOLOGICAL ADVANCES

临床转化面临三大障碍：

1. 异质性：单细胞测序揭示ALDH1⁺与CD44⁺亚群药物反应差异

2. 可塑性：化疗诱导非CSCs重编程为SOX2⁺干细胞

3. 标志物局限：EpCAM在正常胃肠道上皮也有表达

   新兴技术如CRISPR筛选发现FAK是CSCs存活关键因子，3D类器官模型可模拟患者特异性治疗反应。

INNOVATIVE APPROACHES IN CSC-TARGETED THERAPY

前沿治疗策略包括：

1. 双代谢抑制剂：2-脱氧葡萄糖+二甲双胍联用

2. 合成生物学：靶向CD44/CD133的双特异性CAR-T

3. 人工智能：深度学习预测CSCs代谢弱点

   γ-分泌酶抑制剂MK0752联合PD-1抗体正在临床试验中，但需注意胃肠道毒性。