智能两性离子可降解水凝胶用于神经治疗肽NX210c的持续递送：突破肽类药物半衰期限制的创新策略

研究人员针对治疗性肽NX210c体内稳定性差、半衰期短(~15分钟)需频繁静脉注射的问题，开发了一种基于壳聚糖-DOTAGA功能化的可注射两性离子水凝胶递送系统。通过优化聚合物(25-50 g·L-1)与肽(0-100 g·L-1)配比，该水凝胶在生理条件下通过静电/氢键作用原位凝胶化，实现皮下缓释10-15天，AUC提升数十倍。动物实验证实其良好的生物相容性，为神经退行性疾病治疗提供了创新递送方案。

　　

在神经退行性疾病治疗领域，NX210c作为一种源自脑特异性糖蛋白的环状十二肽，展现出增强突触传递、保护血脑屏障完整性的多重神经保护作用。然而这个极具前景的治疗候选分子却面临所有肽类药物的共同困境：体内半衰期仅15分钟，迫使患者每周三次往返医院接受静脉输注。这种频繁给药模式不仅降低患者依从性，更对行动不便的老年患者造成显著负担。

法国Axoltis Pharma的研究团队在《Biomaterials Advances》发表了一项突破性研究，他们创新性地将壳聚糖(Chitosan)与含大环配体DOTAGA的功能化聚合物(Chitosan@DOTAGA)结合，开发出可注射的智能两性离子水凝胶。这种溶剂游离的递送系统通过简单的皮下注射即可在生理条件下原位形成凝胶，通过静电作用和氢键网络实现NX210c的持续释放。

研究采用多学科技术方法：通过流变学测量评估凝胶力学性能，扫描电镜(SEM)观察微观结构，超滤实验分析肽-聚合物相互作用；建立体外释放模型结合HPLC-UV检测释放动力学；在小鼠和大鼠模型中通过荧光标记(Cy5.5)和电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)追踪水凝胶降解；采用LC-MS/MS进行全面的药代动力学分析。

3.1 肽载水凝胶的设计与表征

通过调节聚合物(25/50 g·L^-1)与NX210c(25/100 g·L^-1)比例，发现注射力与肽浓度呈线性关系。流变学显示tanδ<1证实凝胶形成，而超滤实验揭示DOTAGA修饰使肽保留率提升至30%。SEM显示多尺度孔隙结构，25 g·L^-1聚合物形成5μm大孔，50 g·L^-1则产生更致密网络。

3.2 体外释放动力学

释放曲线呈现典型双相特征：前24小时快速释放(符合Ritger-Peppas扩散模型，n<0.5)，随后进入缓释平台期。添加溶菌酶(1 g·L^-1)使总释放量从38%增至58%，证实降解依赖性释放机制。

3.3 临床前评估

荧光成像显示水凝胶在10-21天内完全降解，ICP-MS证实降解产物经肾脏清除。组织学显示可接受的炎症反应，7天后多形核细胞浸润减少，21天完全吸收。关键的是，药代动力学显示皮下注射水凝胶使AUC提升45倍(75,442 vs 1,717 ng·mL^-1·min)，维持治疗浓度达15天，而静脉注射组1小时即清除完毕。

这项研究的意义在于：首次将两性离子水凝胶技术应用于神经治疗肽递送，突破性地将给药频率从每周三次降至每两周一次。相比传统PLGA微球，该体系采用全天然材料，避免有机溶剂残留风险。特别值得注意的是，添加海藻糖二水合物(Trehalose dihydrate)不仅改善渗透压耐受性，还意外将炎症持续时间从21天缩短至7天。这种"注射即走"的给药策略为阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等慢性神经系统疾病的管理提供了革命性解决方案，目前该技术已进入针对ALS患者的II期临床试验评估阶段。