2-乙氧基-6-甲酰苯基[1,1′-联苯]-4-磺酸酯衍生硫代半卡巴腙的合成、人碳酸酐酶I/II抑制及计算机模拟研究

本文报道了新型2-乙氧基-6-甲酰苯基[1,1′-联苯]-4-磺酸酯硫代半卡巴腙化合物5(a-s)的合成及其对人碳酸酐酶（hCA I/II）的抑制活性。其中化合物5k展现出卓越抑制效果（hCA I IC50=89.25 nM，hCA II IC50=54.50 nM），通过分子对接和动力学模拟揭示了其稳定结合模式，电子 withdrawing基团（尤其是氟取代）对活性提升具有关键作用，为开发靶向hCA的 therapeutic agents提供了新思路。

　　

Highlight

本研究通过分子杂交策略设计合成了一系列新型2-乙氧基-6-甲酰苯基[1,1′-联苯]-4-磺酸酯硫代半卡巴腙衍生物5(a-s)，其中明星化合物5k对人碳酸酐酶hCA I和hCA II的抑制活性（IC₅₀分别为89.25 nM和54.50 nM）甚至超越了临床标准药物乙酰唑胺（AZA）。

结构-活性关系

电子 withdrawing基团（特别是氟原子）被证实是提升抑制活性的"秘密武器"，它们像精准的"分子钩"一样强化了与酶活性位点的相互作用。分子动力学模拟显示，5k能在100 ns的模拟时间内保持"锁钥"般的稳定结合构象。

分子对接

计算模拟揭示了这些化合物与hCA II活性位点的精妙互动：磺酰氧原子通过水分子桥与Thr199形成氢键网络，而硫代半卡巴腙的硫原子则像"锌离子捕获器"一样直接配位到酶活性中心的Zn²⁺上。

Conclusion

该研究不仅发现了迄今最强的hCA II抑制剂候选分子之一，更通过计算机辅助药物设计（CADD）阐明了"氟原子效应"的作用机制，为开发新一代抗青光眼、抗肿瘤的多靶点药物提供了重要线索。