苯达莫司汀通过调控TNF受体超家族信号将B细胞淋巴瘤生存信号转为死亡信号

本研究揭示了苯达莫司汀在B细胞淋巴瘤治疗中的独特机制，发现其通过抑制LUBAC/HOIP活性，将CD40/BAFF-R介导的NF-κB生存信号转化为死亡信号，同时证实OX40信号阻断可减轻该药对T细胞的毒性。该发现为优化淋巴瘤治疗方案提供了新靶点。

　　

在B细胞淋巴瘤治疗领域，苯达莫司汀作为核心化疗药物长期面临"双刃剑"困境——虽然对肿瘤细胞效果显著，但其引发的T细胞耗竭常导致感染风险增加并影响后续免疫治疗效果。这种选择性毒性背后的分子机制一直未能阐明，成为优化治疗方案的关键瓶颈。日本京都大学医学研究科血液内科的Kensuke Nakao团队通过深入研究，意外发现该药物的疗效与毒性竟同源于对肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)信号通路的独特调控作用。

研究人员主要采用三种关键技术：1）构建CD40配体(CD40L)和BAFF刺激的B细胞淋巴瘤体外培养模型；2）利用CRISPR-Cas9技术敲除TRAF3等关键信号分子；3）建立移植淋巴瘤小鼠模型进行OX40抗体阻断实验。这些方法系统揭示了苯达莫司汀的作用机制。

【苯达莫司汀对B细胞淋巴瘤的双重作用】

实验显示苯达莫司汀能同时抑制CD40L和BAFF诱导的NF-κB活化（较对照组降低约70%），并在此背景下引发异常强烈的细胞凋亡（死亡率增加3倍）。这种"信号转换"效应在常规化疗药物中未见报道，提示其独特作用机制。

【TRAF3介导的耐药机制】

通过基因编辑技术证实，敲除TRAF3（TNF受体相关因子3）可使淋巴瘤细胞获得苯达莫司汀耐药性。TRAF3作为CD40/BAFF-R信号的关键衔接蛋白，其缺失导致NF-κB抑制效应消失，验证了TNFRSF通路在该药物作用中的核心地位。

【OX40信号与T细胞毒性】

在动物模型中，研究人员首次发现苯达莫司汀对T细胞的杀伤作用依赖OX40（CD134）信号。预处理使用抗OX40L抗体可使小鼠外周血CD4⁺T细胞保留率达85%，同时完全保持对移植淋巴瘤的杀伤效果，实现治疗毒性的精准分离。

这项研究开创性地证实：苯达莫司汀通过干预线性泛素链组装复合体(LUBAC)的HOIP催化亚基，重编程TNFRSF信号网络——在B细胞中将生存信号转为死亡信号，在T细胞中则通过OX40触发凋亡。该发现不仅解释了临床观察到的治疗现象，更提供了可操作的解决方案：在治疗方案中加入OX40阻断剂，可能在不影响抗肿瘤效果的前提下显著降低感染风险。论文发表于《Blood Neoplasia》为淋巴瘤的精准治疗提供了新的理论依据和干预策略，对改善患者预后具有重要临床意义。