母体肥胖通过HIF1A-EPO信号轴损害胎儿红细胞生成与成熟：单细胞多组学解析

【编辑推荐】华盛顿州立大学团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和ATAC测序(scATAC-seq)技术，揭示母体肥胖(MO)通过诱导胎儿缺氧激活HIF1A-EPO信号通路，导致红细胞终末成熟障碍和β-珠蛋白(β-globin)转换延迟，为发育源性贫血机制提供多组学证据。

　　

在生命早期发育过程中，母体代谢状态对子代造血系统的影响日益受到关注。流行病学研究显示，肥胖孕妇所产婴儿贫血风险显著增加，但这一现象背后的分子机制始终笼罩在迷雾中。红细胞作为氧气运输的核心载体，其发育过程涉及复杂的时空调控，而母体肥胖如何干扰胎儿期红细胞生成（erythropoiesis）的精确程序，成为发育生物学和血液学交叉领域亟待破解的科学谜题。

华盛顿州立大学（Washington State University）营养基因组学与生长生物学实验室的Zhongyun Kou等研究人员，通过整合多组学技术和跨物种验证策略，在《Blood Red Cells》发表的重要研究中揭开了这一黑箱。研究团队构建了母体肥胖小鼠模型，系统采集E9.5至E17.5胚胎期的胎儿本体、肝脏、胎盘和卵黄囊组织，运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）绘制红细胞发育图谱，并联合单细胞ATAC测序（scATAC-seq）解析表观遗传调控。为增强临床相关性，研究还分析了瘦型和肥胖母亲新生儿脐带血（UBC）的单细胞数据及氧合参数，结合E13.5至出生后（P0）各阶段血涂片评估红细胞组成。

关键技术方法包括：1）多时间点（E9.5/E11.5/E13.5/E17.5）胚胎组织scRNA-seq；2）E13.5胚胎scATAC-seq表观组分析；3）人脐带血scRNA-seq数据验证；4）血涂片红细胞形态学评估；5）缺氧参数定量检测。

【胎儿缺氧驱动红细胞生成亢进】

研究发现母体肥胖导致胎儿组织缺氧，激活缺氧诱导因子HIF1A-EPO信号轴。scRNA-seq显示MO组胚胎肝脏中红系祖细胞扩增，早期分化进程加速，但伴随CD71⁺Ter119⁺晚期红细胞比例异常升高，提示终末成熟受阻。

【珠蛋白转换失衡与血红蛋白缺陷】

表观调控分析揭示MO显著延迟β-珠蛋白（β-globin）开关转换，但对α-珠蛋白（α-globin）影响微弱。胎盘组织和人脐带血中血红蛋白基因表达量整体下降，这与血涂片观察到的红细胞形态异质性增加相互印证。

【跨物种保守的发育编程紊乱】

人鼠数据对比显示，MO对红系分化的干扰具有进化保守性。小鼠E13.5 scATAC-seq检测到红系增强子可及性改变，人类UBC数据则再现了类似的 erythroid output（红细胞输出）增加与成熟阻滞表型。

这项研究首次系统阐明母体肥胖通过缺氧应激重编程胎儿红细胞发育轨迹的分子机制。发现的HIF1A-EPO信号过度激活、β-珠蛋白转换延迟和血红蛋白合成缺陷三位一体的病理特征，为预防发育源性贫血提供了精准干预靶点。特别值得注意的是，研究揭示的胎盘缺氧感应功能为理解母胎对话（maternal-fetal crosstalk）开辟了新视角。未来针对母体代谢异常患者的产前监测中，胎儿红细胞成熟度评估或将成为预测子代贫血风险的重要指标。