肠道菌群多样性与代谢潜能改变在重度抑郁症患者近期自杀行为中的作用机制研究

为解决重度抑郁症(MDD)患者自杀行为缺乏生物标志物的难题，约翰霍普金斯大学团队通过16S rRNA和宏基因组测序技术，发现近期自杀未遂者肠道菌群中Fenollaria timonensis显著富集而Corynebacterium aurimucosum减少，并鉴定出25条差异代谢通路，为通过肠-脑轴干预自杀风险提供新靶点。

　　

自杀是全球重大公共卫生问题，美国疾控中心数据显示2022年全美有超过4.9万人死于自杀。重度抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)患者的自杀风险较常人高出7倍，但相关生物学机制尚未阐明。近年来，肠道菌群通过免疫、内分泌和应激反应等双向通路（即肠-脑轴gut-brain axis）影响中枢神经系统的发现，为精神疾病研究开辟了新视角。尽管阿尔茨海默病、自闭症等神经精神疾病与肠道菌群的关联已有较多研究，但关于自杀行为的菌群特征仍属空白。

针对这一科学缺口，约翰霍普金斯大学医学院斯坦利发育神经病毒学系（Division of Stanley Developmental Neurovirology, Department of Pediatrics, Johns Hopkins School of Medicine）的Emese Prandovszky团队开展了一项开创性研究。研究人员采集了50名MDD住院患者的直肠拭子样本，其中35例为近期（30天内）自杀未遂者，15例无自杀史。通过16S rRNA扩增子测序和鸟枪法宏基因组测序(shotgun sequencing)技术，结合QIIME 2和MetaPhlan4等生物信息学分析工具，首次系统揭示了自杀行为相关的肠道菌群特征及其代谢潜能。

关键技术方法包括：1）采用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)严格分组；2）使用Illumina平台进行V3-V4区16S rRNA测序和NovaSeq X全基因组测序；3）通过ANCOM-BC算法进行差异物种分析；4）利用humann3预测代谢通路；5）采用Spearman检验分析菌种-通路的关联性。

研究结果呈现三大发现：

1. 微生物多样性改变

   通过Faith系统发育多样性指数和未加权UniFrac度量，发现自杀未遂组菌群α多样性显著增加（p=0.045），β多样性呈现明显分型（p=0.02）。这表明自杀行为可能与特定的微生物群落结构相关。

2. 关键菌种差异

   鸟枪测序鉴定出783个菌种，其中厌氧革兰阴性球菌Fenollaria timonensis在自杀组显著富集（logFC=0.56, p<0.003），而革兰阳性棒状杆菌Corynebacterium aurimucosum显著减少（logFC=-0.71, p=0.034）。前者能代谢N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)——该物质在抑郁症患者血中异常升高并与突触谷氨酸清除相关。

3. 代谢通路重塑

   发现25条差异代谢通路（q<0.05），主要涉及：

   • 能量代谢：还原型TCA循环（与F. timonensis正相关，ρ=0.45）

   • 氨基酸代谢：组氨酸降解（ρ=0.5）、尿素循环

   • 核苷酸代谢：吡哆醇（维生素B₆）合成（ρ=0.39）、肌苷代谢

   • 脂代谢：NAD合成（与C. aurimucosum负相关，ρ=-0.4）

这些通路中，吡哆醇代谢异常与抑郁症相关，而尿素循环紊乱可能通过影响一氧化氮合成参与神经调节。

讨论部分指出，该研究首次建立了近期自杀行为与特定肠道菌群特征的关联。F. timonensis的富集可能通过GlcNAc代谢影响前额叶皮层突触功能，而菌群代谢产物（如短链脂肪酸）可能通过迷走神经或血液循环影响中枢神经系统。研究创新性体现在：1）严格限定自杀行为时间窗（30天内）；2）同步分析菌群组成与功能；3）发现F. timonensis等新靶点。

尽管存在样本量较小、未控制饮食因素等局限，但该研究为开发基于微生物组的自杀预防策略（如益生菌干预）提供了理论依据。正如作者在《Brain, Behavior, 》刊文所述，肠道菌群的可调节性使其成为极具前景的干预靶点，未来可通过纵向研究验证这些标志物的预测价值。这项开创性工作不仅深化了对自杀神经生物学的理解，更为重要的是，为高危人群的早期识别和精准干预带来了新希望。