老年人群认知与行动能力双重衰退的血浆蛋白质组学特征及其与痴呆风险的关联研究

本研究针对老年人群认知与行动能力双重衰退（dual decline）这一高风险痴呆表型，通过纵向分析7268种血浆蛋白质标志物，发现75种特异性变化蛋白（如PGP9.5），揭示线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡和神经炎症等关键机制，为早期识别痴呆高风险人群提供新型生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为重大公共卫生挑战。阿尔茨海默病(AD)等神经退行性病变在出现临床症状前往往有长达数十年的病理积累，而同时出现认知和行动能力下降（dual decline）的老年人比单纯认知衰退者痴呆风险更高。然而，这种双重衰退背后的生物学机制尚不明确，缺乏有效的早期预警标志物。

美国国立老龄化研究所(National Institute on Aging)转化老年学部纵向研究组的Qu Tian团队在《eBioMedicine》发表研究，通过巴尔的摩老龄化纵向研究(BLSA)队列，对526名60岁以上老年人进行长达14年的追踪，采用SomaScan 7k技术检测7268种血浆蛋白质，结合脑MRI和血液生物标志物分析，首次系统揭示了双重衰退的特异性蛋白质组学特征。

研究采用线性混合效应模型比较不同衰退表型组的蛋白质差异，通过基因集富集分析(GSEA)和Ingenuity Pathway Analysis(IPA)解析通路机制，并验证蛋白质变化与痴呆诊断、脑萎缩模式及AD血液标志物(Aβ_42/40、pTau₁₈₁、GFAP、NfL)的关联。

结果

基线特征

双重衰退组年龄更大、血管负担更重，但基线蛋白质无差异，凸显纵向分析价值。

蛋白质组特征

纵向分析发现仅双重衰退组存在75种显著变化蛋白（p-FDR <0.05），其中神经元泛素羧基末端水解酶L1(PGP9.5/UCHL1)变化最显著，该蛋白参与淀粉样前体蛋白(APP)代谢调控。其他关键蛋白涉及线粒体功能（Activin A）、细胞骨架（F110A）、免疫应答（HNP-3）等。

生物通路

GSEA显示线粒体蛋白降解通路最显著（p-FDR <0.001），IPA分析发现神经递质释放周期、IGFBP调控等9条通路与未来认知障碍显著相关。

临床验证

38种蛋白变化可预测痴呆发生，如肌肉生长抑制素(MSTN1)升高增加风险，5-羟色胺受体(5HT7R)降低具有保护作用。14种蛋白与内侧颞叶萎缩加速相关，NCF-2等蛋白变化与神经丝轻链(NfL)升高显著相关。

讨论与意义

该研究首次阐明双重衰退的特异性蛋白质组学特征，揭示线粒体功能障碍和神经炎症是连接运动认知衰退与痴呆的核心机制。发现PGP9.5等蛋白可作为早期预警标志物，为高危人群筛查提供新思路。未来需在更大队列中验证这些发现，并探索针对线粒体和蛋白质稳态的干预策略。研究局限性包括BLSA队列健康人群偏倚，以及重复测量样本量有限。

这项突破性工作为理解痴呆前期生物学进程提供新视角，推动了个体化痴呆预防的发展。通过将临床表现与分子特征关联，为开发针对双重衰退人群的精准干预措施奠定基础。