新型三氟二羟基丙酮药效团选择性抑制人碳酸酐酶IX的抗癌药物设计与机制研究

这篇研究报道了一类以三氟二羟基丙酮（TDP）为锌结合功能基团的新型选择性人碳酸酐酶IX（hCA IX）抑制剂。通过合成优化、X射线晶体学分析和计算模拟，证实该系列化合物对hCA IX具有亚微摩尔级选择性抑制活性（KI值达纳摩尔范围），并在胰腺癌细胞系（常氧/缺氧条件下）展现显著抗增殖作用。研究揭示了TDP类化合物通过干扰线粒体功能或铁代谢的潜在抗癌机制，为开发靶向hCA IX的抗癌药物提供了新思路。

　　

亮点

• 开发出基于三氟二羟基丙酮（TDP）药效团的新型选择性hCA IX抑制剂

• 代表性化合物对hCA IX的K_I值达纳摩尔级抑制水平

• X射线晶体学首次解析TDP与hCA II的结合模式

• 在胰腺癌细胞中显示缺氧条件增强的抗增殖活性

• 揭示通过干扰线粒体功能和铁代谢的潜在作用机制

设计与合成

与磺胺类碳酸酐酶抑制剂（CAIs）类似，先导化合物TDP1的化学结构包含三大特征要素：（a）锌结合基团（ZBG）头部——TDP模块；（b）芳香族骨架；（c）对位甲基尾部（图2A）。通过"尾部优化策略"，研究人员系统改造芳香环取代基，获得TDP1-6系列衍生物，显著提升了对hCA IX/XII的选择性抑制能力。

结论

本研究表明TDP这一创新药效团能有效抑制人碳酸酐酶（hCAs），尤其对hCA IX展现出优于胞质亚型的选择性。最具潜力的TDP化合物不仅在分子水平表现优异，还能显著降低缺氧胰腺癌细胞的存活率。全息成像和荧光实验揭示了该类化合物对细胞超微结构的影响，为后续开发靶向hCA IX的抗癌药物奠定了坚实基础。