综述：生物类似药与可互换性：监管、科学与全球视角

这篇综述系统阐述了生物类似药（biosimilars）的科学基础与监管框架，重点解析了可互换性（interchangeability）的全球标准。作者通过对比EMA、FDA和WHO的法规差异，强调基于“全证据链”（totality-of-evidence）的逐步比较策略（包括分析相似性、PK/PD研究和免疫原性评估），为生物类似药的临床安全性和疗效等效性提供了权威论证。

　　

科学基础与监管框架

生物类似药作为原研生物药的“高度相似”版本，通过逐步比较策略证明其临床等效性。不同于化学仿制药的完全复制，生物类似药允许微小的非活性成分差异，但需通过分析表征（如LC-MS、HPLC）、功能试验（如细胞增殖测定）和临床研究三重验证。FDA要求至少一项临床PK研究（AUC、C_max等效性），而EMA更依赖分析相似性，可豁免动物试验。

可互换性的科学依据

可互换性是美国特有的监管概念，需额外“切换研究”证明多次换药不影响疗效。例如，FDA批准的21种可互换生物类似药（如胰岛素类似药）可通过药房直接替换。欧盟虽未设立该标签，但认为获批生物类似药已具备科学互换性，实际替换政策由成员国决定——法国允许部分替代，而德国需医生参与。

关键数据要求

分析相似性：通过200+项CQA（关键质量属性）比对，包括蛋白质折叠（圆二色谱）和糖基化（MALDI-TOF）。若差异≤1%，可跳过临床疗效试验。

免疫原性：需6-12个月随访监测抗药抗体（ADA），全球迄今未发现生物类似药免疫原性高于原研的案例。WHO强调敏感人群（如类风湿关节炎患者）中检测ADA的临床相关性。

全球监管差异

• FDA：需美国参照药，351(k)路径要求动物试验（可豁免）。

• EMA：接受欧盟外参照药，分析数据权重达70%。

• WHO：推荐“相似生物治疗产品”（SBP）框架，但将替换决策权交给各国。

现实世界证据

挪威NOR-SWITCH试验证实，从原研英夫利昔单抗切换至生物类似药的患者，疾病活动度（DAS28评分）无差异。欧洲15年用药经验显示，反复切换未增加安全风险，但部分国家仍要求医生知情。

未来趋势

EMA 2023年试点“定制化临床开发”，或取消部分临床试验，进一步加速审批。随着生物类似药-生物类似药替换数据积累，可互换性标准可能简化，推动全球医疗成本降低。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如PK/PD、ADA等均按原文格式标注。）