NMDA受体调控雪旺细胞代谢重编程与线粒体自噬促进周围神经再生的机制研究

研究人员针对周围神经损伤后雪旺细胞(SCs)代谢适应机制不清的问题，开展了NMDA受体调控SCs代谢可塑性的研究。通过急性运动轴索神经病(AMAN)小鼠模型，发现NMDA受体通过PI3K/AKT/mTOR和HIF-1α/c-Myc通路驱动糖酵解与氧化磷酸化，同时激活ATR-Atg13依赖性线粒体自噬清除ROS损伤的线粒体。该研究揭示了NMDA受体作为SCs能量代谢和线粒体质量控制的双重调节器，为增强周围神经病变中的胶质-轴突代谢耦合提供了新策略。

　　

周围神经系统损伤后的修复过程一直是神经科学领域的重大挑战。作为外周神经的主要胶质细胞，雪旺细胞(Schwann cells, SCs)在神经再生中扮演着关键角色，但其如何通过代谢适应满足轴突修复的能量需求仍不清楚。近期发表在《Research》的研究揭示了N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在调控SCs代谢可塑性和线粒体质量控制中的核心作用，为促进周围神经再生提供了新的治疗靶点。

济宁医学院附属医院的研究团队采用急性运动轴索神经病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)小鼠模型，结合临床患者样本，系统研究了NMDA受体在SCs代谢重编程中的作用机制。通过靶向代谢组学、Seahorse能量代谢分析、分子病理学等技术，发现NMDA受体通过协调糖酵解、三羧酸循环、核苷酸合成和线粒体超微结构重塑，为轴突修复提供能量支持。

关键技术方法包括：从15例免疫性周围神经病患者和12例手术截肢对照获取的腓肠神经活检样本进行定量免疫荧光分析；建立GD3s^-/-小鼠AMAN模型；采用shRNA敲低和药理学手段调控NMDA受体活性；通过Seahorse XFe24分析仪检测细胞外酸化率(ECAR)和氧消耗率(OCR)；利用透射电镜观察线粒体超微结构；结合免疫共沉淀和Western blot分析蛋白相互作用。

研究结果显示：

外周神经病变降低SCs上NMDA受体表达

临床样本和动物模型均显示神经损伤后SCs上NR1表达显著降低，72小时达最低点。qRT-PCR证实SCs主要表达NR1、NR2C和NR2D亚基，损伤后同步下调。

NMDA受体缺陷损害SCs增殖

NR1敲低或MK801抑制显著降低SCs增殖能力，而NMDA激活可挽救这一缺陷。钙成像显示NMDA受体通过介导钙内流调控增殖。

NMDA受体缺陷破坏能量代谢通路

靶向代谢组学显示NR1缺陷导致糖酵解代谢物、TCA循环中间体和氧化磷酸化组分显著减少。KEGG分析提示AMPK、FoxO和中枢碳代谢通路异常。

NMDA受体调节糖酵解通量

Seahorse实验证实NR1缺陷降低基础糖酵解和代偿性糖酵解能力。Western blot显示GLUT1/4、HK2、PFKFB3、PKM2和LDHA表达下调。

NMDA受体维持氧化代谢

OCR分析表明NR1缺陷损害基础呼吸、ATP生成和最大呼吸能力。NR1敲低降低mtDNA拷贝数、ETC复合体组分和TFAM表达。

NMDA受体缺陷诱导线粒体损伤

MitoTracker和电镜显示NR1缺陷导致线粒体碎片化、嵴紊乱。JC-1检测证实线粒体膜电位下降，DRP1/FIS1表达升高而MFN2/OPA1降低。

NMDA受体调控AMPK和PI3K/AKT/mTOR信号

NR1缺陷激活AMPK但抑制PI3K/AKT/mTOR通路，降低HIF-1α和c-Myc。mTOR激活剂MHY1485可挽救代谢缺陷。

NMDA受体调节葡萄糖饥饿诱导的线粒体自噬

葡萄糖剥夺时，NR1缺陷加剧线粒体ROS积累，损害ATR-Atg13-PINK1-parkin介导的自噬体形成，降低溶酶体丰度。

NMDA受体对AMAN模型功能恢复至关重要

局部siNR1敲低加重运动缺陷，而NMDA静脉注射改善CMAP振幅和步态参数。Seahorse分析显示NMDA恢复损伤神经的糖酵解和氧化代谢能力。

NMDA受体协调再生中的代谢适应

NR1缺陷降低MCT1表达和乳酸/丙酮酸水平，损害轴突能量供应。NMDA激活增加NGFR⁺修复性SCs比例，促进NF200和MBP表达，电镜显示髓鞘厚度增加而g比值降低。

这项研究首次阐明NMDA受体通过双重机制促进周围神经再生：一方面通过PI3K/AKT/mTOR-HIF-1α/c-Myc轴驱动糖酵解和氧化磷酸化；另一方面通过ATR-Atg13通路清除损伤线粒体。临床意义在于：①解释了SCs在神经损伤早期代谢适应的分子机制；②提出NMDA受体激动剂可作为AMAN等周围神经病的潜在治疗策略；③为增强胶质-轴突代谢耦合提供了新思路。未来研究可探索特定NMDA受体亚基的调控作用，并开发靶向SCs的精准给药策略。