头孢布烯剂量递增的I期研究：健康受试者单次与多次给药后的药代动力学及安全性评估

这篇研究评估了第三代口服头孢菌素头孢布烯（ceftibuten）与新型β-内酰胺酶抑制剂ledaborbactam联用时的安全性与药代动力学（PK）。结果显示，单次剂量高达1,200 mg及多次给药（400 mg q8h）10天的方案耐受性良好，主要不良反应为恶心（22%）、头痛（15%）和疲劳（15%）。PK分析表明顺式头孢布烯（cis-ceftibuten）的AUC呈剂量比例增长，而Cmax增长低于比例，稳态时累积比（Rac）为1.06-1.24。研究为耐药肠杆菌科（Enterobacterales）感染的口服治疗提供了剂量优化依据。

　　

头孢布烯在健康受试者中的药代动力学与安全性探索

摘要

头孢布烯（ceftibuten）作为高生物利用度的第三代口服头孢菌素，曾获批治疗慢性支气管炎急性发作，但因商业原因退出美国市场。本研究旨在评估其与新型β-内酰胺酶抑制剂ledaborbactam联用时的更高剂量方案（单次400-1,200 mg；多次400 mg q8h）的安全性与药代动力学特征。36名健康受试者参与试验，结果显示不良反应轻微，PK参数支持更高剂量用于耐药肠杆菌科感染的治疗。

引言

全球范围内产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和耐碳青霉烯肠杆菌科（CRE）的流行催生了新型口服抗生素的需求。头孢布烯因其广谱活性成为理想候选，而ledaborbactam可抑制Ambler A类（如KPC型）、C类及D类（如OXA-48）β-内酰胺酶，两者联用有望治疗复杂性尿路感染（cUTI）。

结果

受试者特征

36名受试者（男女比例因队列差异）完成试验，1人因COVID-19阳性退出。基线特征均衡，体重差异与性别分布相关（1,200 mg队列女性占89%）。

安全性

69%受试者报告治疗期不良事件（TEAEs），头孢布烯组与安慰剂组发生率相近（67% vs 78%）。常见TEAEs为恶心（22%）、头痛（15%）和疲劳（15%），均为轻度。无严重不良事件或停药案例。

药代动力学

单次给药

顺式头孢布烯的AUC_inf呈剂量比例增长（400→1,200 mg斜率0.90），但C_max增长低于比例（斜率0.68）。半衰期（t_1/2）约2.7-2.9小时，清除率（CL/F）5.30-5.91 L/h。尿中回收率显示47%顺式异构体经肾排泄。

多次给药

稳态时顺式头孢布烯的累积比（R_ac）为1.06（q24h）至1.24（q8h），CL_SS/F随剂量增加略降。反式头孢布烯（trans-ceftibuten）的暴露量始终低于顺式10%，且蛋白结合率约40%。

讨论

头孢布烯在更高剂量下仍保持良好耐受性，PK特性支持其与ledaborbactam联用对抗耐药肠杆菌科。值得注意的是，胃肠道不良反应未随剂量增加而升高，且尿中回收率提示可能存在剂量依赖性饱和消除。

材料与方法

试验设计为随机双盲、安慰剂对照的I期研究，在荷兰单一中心开展。PK分析采用LC-MS/MS检测血浆和尿液样本，非房室模型计算参数。

结语

本研究为头孢布烯-ledaborbactam联合治疗耐药感染提供了关键剂量依据，尤其针对cUTI等适应症。后续需在患者中验证其临床疗效。