综述：乳腺癌新兴分子治疗靶点的病理学鉴定与临床意义

这篇综述系统阐述了乳腺癌分子标志物（ER/PR/HER2）的临床价值与局限，重点探讨了基因组学技术（NGS、液体活检）驱动下的新型生物标志物（如cyclin E、BRCA1/2、MMR缺陷）及其在精准治疗中的应用。作者团队来自MD Anderson癌症中心，深入解析了肿瘤微环境（TME）和空间组学技术对个体化诊疗的革新意义，为转化医学研究提供了前瞻性视角。

　　

引言

乳腺癌作为高度异质性疾病，其分子亚型（Luminal A/B、HER₂富集型、基底样型）的划分已超越传统病理分型。尽管激素受体（ER/PR）和HER₂检测仍是临床基石，但约20-30%病例存在现有标志物无法解释的生物学行为差异。新一代测序（NGS）揭示的BRCA1/2胚系突变、PIK3CA体细胞突变等驱动变异，正推动PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂等靶向疗法的精准应用。

雌激素与孕激素受体

ER/PR表达水平不仅影响内分泌治疗（如他莫昔芬）响应，其动态变化还可通过液体活检监测耐药克隆演化。值得注意的是，PR阴性但ER阳性肿瘤可能提示PI3K/AKT/mTOR通路激活，这类患者对mTOR抑制剂（如依维莫司）表现出特殊敏感性。

Cyclin E

细胞周期调控蛋白cyclin E的过表达与CDK2异常激活相关，导致基因组不稳定性增加。临床数据表明，cyclin E高表达是三阴性乳腺癌（TNBC）的独立不良预后因素，其剪切变异体（cyclin E_L）更与铂类化疗耐药显著相关。目前针对cyclin E-CDK2复合物的小分子抑制剂（如CYC065）已进入Ⅱ期临床试验。

肿瘤微环境与免疫治疗

空间转录组学技术揭示了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的空间分布与PD-L1表达的时空异质性。MSI-H/dMMR表型作为免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）疗效预测标志物，在乳腺癌中虽罕见（<2%），但对pembrolizumab响应率可达40-60%。

液体活检技术

循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化谱分析可早于影像学3-6个月预警复发，而外泌体携带的miR-21/miR-155则可能成为TNBC早期诊断的生物标志物panel组成部分。

挑战与展望

尽管多组学技术（如单细胞测序、多重免疫荧光）大幅加速了标志物发现，但检测标准化（如PD-L1 CPS评分阈值）和成本效益比仍是临床转化瓶颈。未来需通过AI驱动的生物信息学平台整合多维数据，建立动态预后模型。