综述：HLA-Fc融合蛋白在抗原特异性体液免疫抑制中的应用

这篇综述系统探讨了HLA-Fc融合蛋白的工程挑战与治疗潜力，重点聚焦于通过结合HLA（人类白细胞抗原）胞外域与免疫球蛋白Fc区，实现移植后抗HLA抗体（DSA）的中和及浆细胞靶向清除。该技术为抗体介导排斥反应（AMR）提供了抗原特异性免疫治疗新策略，其Fc介导的效应功能可选择性耗竭致病性B细胞，同时保留保护性免疫力。

　　

HLA-Fc融合蛋白：对抗移植排斥的精准武器

HLA同种免疫是移植的主要障碍

人类白细胞抗原（HLA）的多样性使其成为器官移植中同种免疫反应的核心靶点。数据显示，美国约45%的肾移植候选者存在HLA致敏，心肺移植候选者的致敏率也高达11-42%。这些由错配HLA触发的抗体介导排斥反应（AMR）严重制约移植成功率。

现有疗法的局限性

当前AMR标准疗法血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）仅能暂时清除90%循环抗体，但无法阻断记忆B细胞或长寿命浆细胞的持续抗体分泌。此外，广泛免疫抑制导致的感染风险增加也凸显了对抗原特异性疗法的迫切需求。

工程化突破：从HLA到HLA-Fc

将HLA胞外域与IgG Fc融合的创新设计解决了两个关键问题：

1. 结构稳定性：单链三聚体（SCT）技术通过二硫键串联HLA重链、β₂微球蛋白（β₂m）和抗原肽，使产量提升至每升50-100mg；

2. 功能增效：FcγR结合域可触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP），选择性清除抗原特异性B细胞。

临床前验证

在小鼠模型中，HLA-A2-Fc和HLA-B7-Fc能中和相应抗体并耗竭>90%的同种抗原特异性浆细胞。尤为关键的是，这种耗竭具有抗原选择性——对破伤风类毒素特异的浆细胞完全无影响。

挑战与优化方向

• 抗体中和难题：高滴度抗HLA抗体可能形成免疫复合物，阻碍HLA-Fc到达靶细胞。解决方案包括使用非结合型Fc突变体或预先血浆置换；

• 长效性改进：Fc的FcRn结合域改造可延长半衰期，而IL-6R拮抗剂联用可能增强对浆细胞的清除效果。

跨疾病应用潜力

除移植领域外，该技术平台可扩展至：

• 自身免疫病：如通过HLA-DQ-Fc靶向致病性自身抗体；

• 肿瘤免疫：利用肿瘤相关抗原（TAA）肽-HLA复合物清除免疫抑制性B细胞。

未来展望

随着蛋白质工程技术的进步，下一代HLA-Fc可能整合纳米载体递送系统或基因编辑技术，最终实现从"广谱免疫抑制"到"精准免疫重编程"的范式转变。