综述：低危骨髓增生异常综合征/肿瘤贫血的新型药物管理

这篇综述深入探讨了低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）贫血治疗的最新进展，重点介绍了基于III期临床试验（如IMerge、COMMANDS）获批的新药（如luspatercept、imetelstat）的作用机制及疗效，强调红细胞输注独立（RBC-TI）作为核心终点指标的意义，并分析了不同治疗策略的优化序列及生活质量（HRQoL）改善问题。

　　

Abstract

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性血液疾病，根据国际预后评分系统（IPSS、IPSS-R、IPSS-M）分为低危（LR-MDS）和高危（HR-MDS）。贫血是LR-MDS的主要特征，可导致并发症恶化、长期输血依赖及疲劳。尽管输血能快速缓解症状，但可能引发铁过载和同种免疫反应。近年III期临床试验推动了治疗范式更新，如luspatercept（通过抑制TGF-β/SMAD通路促进红细胞成熟）和imetelstat（端粒酶抑制剂）的获批。IMerge试验显示，imetelstat使40%患者实现≥8周RBC-TI，显著优于安慰剂组（15%）。

Introduction

LR-MDS以造血祖细胞克隆增殖、无效造血和外周血细胞减少为特征。IPSS≤1或IPSS-R≤3.5定义为LR-MDS，患者中位生存期4.6年。85%患者以贫血为主要症状，输血依赖（RBC-TD）会降低生活质量并增加死亡率，因此RBC-TI成为治疗核心目标。

Current Treatment Strategy for LR-MDS

支持治疗是基础，90%患者需输血，40%发展为RBC-TD。一线药物为促红细胞生成素（ESA），缓解率20%-40%，但仅适用于EPO≤200-500 U/L患者。ESA失败后，可选方案包括：

• del(5q)患者：来那度胺（70%缓解率，持续2年）。

• 非del(5q)患者：luspatercept（MEDALIST试验中38%实现≥8周RBC-TI）、免疫抑制治疗（IST）或低甲基化药物（HMA）。

• 新型药物：imetelstat（IMerge试验中28%实现≥24周RBC-TI），尤其对SF3B1突变患者效果显著。

Mechanism of Action of Imetelstat

Imetelstat是首个靶向端粒酶RNA模板的寡核苷酸药物，通过抑制hTERT活性缩短端粒长度，诱导恶性克隆凋亡。MDS患者端粒缩短与预后不良相关，而imetelstat可逆转这一过程。其静脉给药（7.1 mg/kg/4周）主要经肾脏代谢，需监测中性粒细胞和血小板减少（68%和62%患者出现3-4级毒性）。

Results of the IMerge Clinical Trial

IMerge III期试验纳入178例ESA难治/不耐受LR-MDS患者，imetelstat组40%达到≥8周RBC-TI（安慰剂组15%），且24周持续率28%。亚组分析显示，伴环状铁粒幼细胞（RS+）患者反应更佳（45% vs 32%）。血红蛋白平均增幅达3.6-5.2 g/dL，且变异等位基因频率（VAF）降低与疗效相关。

Discussion

治疗选择需权衡疗效与毒性：

• luspatercept：适用于RS+及低输血负荷患者，但未显著改善HRQoL。

• imetelstat：对高输血负荷和非RS+患者有效，但需管理骨髓抑制（推荐ANC>1,000/μL、血小板>50,000/μL）。

  未来需探索联合策略及经济性评估（imetelstat年费用达36.5万美元）。ELEMENT试验正在评估luspatercept预防输血依赖的潜力，而Sintra-REV试验证实来那度胺可延迟del(5q)患者输血需求（中位时间66.6个月）。

综上，LR-MDS治疗进入精准时代，但最佳序贯方案和组合策略仍需更多研究。