细胞与基因疗法分散式生产的质量管理体系构建：技术路径与监管框架创新

这篇综述创新性地提出了针对细胞与基因疗法（CGT）分散式生产的质量管理体系（QMS），通过建立以控制站点（Control Site）为核心的监管枢纽模型，整合现行药品生产质量管理规范（cGMP）原则与自动化封闭系统技术，有效解决自体疗法（autologous treatments）的可及性与规模化难题。文章系统分析了MHRA、FDA和EMA三大监管机构对床边生产（POCare）的差异化政策，为生物医药产业提供了兼顾合规性与成本效益的实施方案。

　　

分散式生产模式的技术革新

在细胞与基因治疗领域，分散式生产正成为突破自体疗法瓶颈的关键策略。与传统集中式生产相比，这种模式通过建立区域化制造网络显著缩短了从患者取材到治疗的时间窗口。核心技术支撑来自全自动封闭式生产系统，这类设备能最大限度降低人为操作偏差，例如采用"GMP-in-a-box"等模块化单元可快速部署至医疗机构。英国药品和健康产品管理局（MHRA）率先在2025年推出"模块化生产许可证"，为这种创新模式扫清法律障碍。

监管机构的战略布局

全球主要监管机构对分散式生产呈现出差异化态度：

• 英国MHRA创建了"控制站点"监管架构，要求该站点持有主文件（POCare Master File）并对各生产节点进行质量监督

• 美国FDA通过新兴技术计划（FRAME）推动分布式制造平台建设，强调多站点产品的可比性验证

• 欧盟EMA在《先进疗法GMP指南》中明确允许远程数据传输，由欧盟境内的质量受权人（QP）承担最终放行责任

质量控制的核心挑战

可比性研究是分散式生产的生命线。当同一CAR-T细胞产品在多个站点生产时，必须证明：

1. 关键质量属性（CQAs）在各站点保持一致

2. 分析方法具有等效性

3. 稳定性数据支持短保质期产品的临床使用

   解决方案包括采用相同品牌生物反应器、建立参考站点（Reference Site）进行年度比对，以及实施数字化质量管理系统。EMA特别建议使用相同来源材料进行分装比对试验，这种"split-matrix"设计能有效识别场地相关变异。

三级质量管理架构

提出的质量控制体系采用金字塔结构：

1. 中央QMS制定全球标准与审计规范

2. 区域QMS负责本地化实施与人员培训

3. 控制站点作为监管接口，管理QP放行和变更控制

   典型实施案例显示，通过预验证的自动化平台可将生产成功率提升至94-100%，媲美商业化CAR-T产品水平。印度研究更证明该模式能使生产成本降至1.5万美元/例，为中低收入国家带来希望。

未来临床应用前景

这种模式特别适用于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和间充质基质细胞（MSC）等不宜冷冻保存的疗法。英国新规已允许医院根据患者病情紧急程度灵活启动生产，这为罕见病治疗开辟了新路径。随着国际人用药品注册技术协调会（ICH）推进全球标准统一，分散式生产有望成为细胞治疗领域的常规选项，最终实现"按需生产、就地治疗"的精准医疗愿景。