新型抗癫痫药物Cenobamate在F98胶质瘤大鼠模型中显著抑制癫痫样活动的实验研究

本研究首次评估了新型抗癫痫药物Cenobamate（CNB）在胶质瘤相关癫痫模型中的疗效。通过Fischer大鼠F98胶质瘤离体脑片实验，结合深度学习算法分析，发现CNB通过抑制持续性钠电流和调节GABAA受体功能，显著降低癫痫样事件（SLEs）的持续时间和尖峰频率。研究为胶质瘤相关耐药性癫痫的临床治疗提供了新思路。

　　

引言

癫痫发作是高级别胶质瘤患者的常见临床症状。在延长生存期的同时维持生活质量是当前治疗的核心目标。尽管抗癫痫药物（AEDs）广泛应用，耐药性仍是重大挑战。Cenobamate（CNB）作为新型抗癫痫药，通过双重机制发挥作用：抑制电压门控钠通道（VGSCs）的持续性Na⁺电流，以及增强GABA_A受体介导的抑制性传递。本研究首次在F98胶质瘤大鼠模型中评估CNB的抗癫痫效果。

材料与方法

实验采用Fischer 344大鼠，通过立体定位技术将F98胶质瘤细胞植入感觉运动皮层。离体脑片在含8 mM KCl、0 mM MgCl₂和50 μmol/L 4-AP的人工脑脊液（aCSF）中诱发癫痫样活动。采用深度学习算法（WaveNet架构）分析局部场电位（LFP），量化癫痫样事件（SLEs）的持续时间、尖峰频率等参数，并通过功率谱密度（PSD）验证结果。

结果

在naive大鼠脑片中，CNB（60和120 μmol/L）使SLEs占比分别降至63%和44%，持续时间缩短至32%和27%。120 μmol/L CNB还使SLEs内尖峰频率降低21%。值得注意的是，CNB虽未减少SLEs发生率，但显著缩短了事件持续时间。在胶质瘤模型中，120 μmol/L CNB使SLEs占比在肿瘤同侧和对侧分别降至45%和50%，持续时间在对侧缩短至32%。PSD分析显示，CNB处理组10 Hz附近的特征峰消失，证实其对高频癫痫活动的抑制作用。

讨论

CNB通过优先结合钠通道失活态，缩短去极化过程，从而减少SLEs持续时间。其GABA_A受体调节作用在含4-AP的模型中未显著影响SLEs发生率，可能与模型特异性有关。与苯妥英等传统钠通道阻滞剂相比，CNB展现出更优的持续钠电流抑制特性。临床意义方面，CNB无CYP450酶诱导作用，适合与化疗联用，尤其对低级别胶质瘤伴耐药性癫痫患者具有潜在优势。

结论

研究首次证实CNB能有效抑制胶质瘤相关离体脑片的癫痫样活动，其双重作用机制为肿瘤相关癫痫治疗提供了新选择。后续需通过体内实验进一步验证其疗效。