综述：致病协同作用：衰老相关神经退行性疾病中的线粒体功能障碍与神经炎症

这篇综述深入探讨了神经退行性疾病（NDDs）中线粒体功能障碍与神经炎症的协同致病机制，系统阐述了二者通过钙稳态失衡、活性氧（ROS）生成、线粒体动力学异常等途径形成的恶性循环，并探讨了靶向PINK1/parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）、NLRP3炎症小体等关键通路的新型治疗策略，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的干预提供理论依据。

　　

线粒体在神经元功能中的核心作用

神经元高度依赖线粒体产生的ATP维持突触可塑性和信号传导。线粒体通过动态的融合（MFN1/2、OPA1介导）与分裂（DRP1调控）维持网络稳定性，其异常会导致能量危机。线粒体钙离子（Ca²⁺）缓冲能力对神经递质释放至关重要，而线粒体DNA（mtDNA）突变（如4977缺失）可引发电子传递链（ETC）复合体缺陷，导致ROS过量产生。

神经炎症：神经退行性疾病的共同特征

小胶质细胞和星形胶质细胞激活后释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，形成慢性炎症微环境。在AD中，Aβ斑块通过激活Toll样受体（TLRs）触发炎症；PD的α-突触核蛋白聚集则通过NLRP3炎症小体促进IL-1β成熟。值得注意的是，内质网（ER）应激通过IRE1/PERK/ATF6通路加剧炎症，形成与线粒体互作的"炎症-应激"轴。

双向恶性循环的分子机制

线粒体释放的损伤相关分子模式（DAMPs）如mtDNA，通过结合胞内PRRs激活NF-κB通路。反之，炎症因子TNF-α通过DRP1磷酸化诱导线粒体碎片化，抑制ATP合成。实验证据显示，LPS诱导的PD模型中，iNOS产生的NO直接抑制复合体I活性，而MPTP毒素通过α-突触核蛋白加剧线粒体损伤。

治疗策略：打破循环的新靶点

1. 抗氧化剂：辅酶Q10类似物idebenone可改善LHON患者的线粒体功能；

2. 线粒体自噬调节剂：PINK1/parkin通路激活剂（如urolithin A）促进受损线粒体清除；

3. 抗炎靶点：NLRP3抑制剂MCC950在AD模型中减少IL-18分泌；

4. 代谢干预：NAD⁺前体通过Sirt1/PGC-1α轴增强线粒体生物合成。

未来展望

靶向线粒体-炎症轴的多模式治疗（如联合mitophagy诱导剂与IL-1β拮抗剂）可能成为延缓NDDs进展的关键。类化合物JW47对亲环蛋白D（CypD）的特异性抑制，以及D-JNKi对JNK通路的调控，已在小鼠模型中显示出神经保护潜力。深入研究mtDNA突变与神经炎症的时空动态，将为个体化治疗提供新思路。