综述：原发性先天性甲状腺功能减退症的临床研究进展

这篇综述系统阐述了先天性甲状腺功能减退症(CH)的诊疗进展，重点探讨了新生儿筛查(NBS)实施50年来对疾病管理的变革性影响。文章详细分析了CH的流行病学特征、分子机制(涉及TSHR、TPO、DUOX2等基因)、临床分型(包括甲状腺发育异常和激素合成障碍)，并提出了基于TSH/FT4水平的个体化L-T4治疗方案，同时强调了基因检测在预后评估中的重要性。

　　

背景：解剖、胚胎发生与功能

甲状腺作为颈部双叶结构，由产生甲状腺激素(TH)的滤泡细胞和分泌降钙素的滤泡旁细胞组成。其胚胎发育始于妊娠20-22天，至10-12周开始激素合成。胎儿期TH依赖母体转运，20周后下丘脑-垂体-甲状腺轴逐步建立。早产儿因TH水平与孕周正相关，更易出现甲状腺功能异常。

流行病学

CH作为最常见的新生儿内分泌疾病，发病率已从筛查前的1:7000升至1:3500。这种增长与TSH筛查阈值降低、高危新生儿(早产儿、低出生体重儿)识别加强相关。女性、西班牙裔及唐氏综合征患儿发病率更高。

病因与发病机制

85%病例源于甲状腺发育异常(缺如、异位、发育不全)，其余多因激素合成障碍(常涉及TPO、DUOX2等基因突变)。最新发现SLC26A7突变可导致部分碘有机化缺陷。值得注意的是，DUOX2变异患者可能表现为短暂性CH。

临床表现

新生儿期症状隐匿，典型表现包括出生体重偏高、囟门宽大、黄疸延迟等。严重者可出现智力障碍，强调出生后2周内启动治疗的关键性。

新生儿筛查

全球仅30%国家开展NBS，主要采用TSH初筛策略。早产儿建议生后2-4周复筛，避免假阴性。筛查阳性者需通过血清TSH/FT₄确诊，当TSH>20 mIU/L或FT₄降低时需立即治疗。

诊断方法

联合超声(评估腺体形态)和锝-99/I-123闪烁扫描(判断功能定位)，辅以膝部X线评估骨龄延迟。血清甲状腺球蛋白检测有助于鉴别发育异常类型。

遗传学研究

NGS技术揭示了CH的寡基因本质，对TSH≥80 mUI/L或FT₄≤5 pmol/L的重症患者建议基因检测。环境因素(如碘状态)可能影响基因表型表达。

治疗管理

L-T₄起始剂量10-15 μg/kg/天，目标2周内FT₄正常化。新型液体剂型吸收更快，但需警惕首个月的过度治疗风险。随访中维持TSH在年龄特异性范围，FT₄偏高可接受。

短暂性CH

占病例35%，与碘异常、DUOX2变异相关。治疗3年后可尝试停药，需满足L-T₄需求<3 μg/kg/天等条件。早产儿因碘储备不足更易出现短暂性异常。

未来展望

扩大NBS全球覆盖、深化基因-表型关联研究、优化给药方案是三大发展方向。个体化治疗需整合遗传学发现与临床参数，这对改善患者长期预后具有重要意义。