综述：靶向肿瘤微环境中的GABA信号：对免疫细胞调控和免疫治疗抵抗的影响

这篇综述系统阐述了γ-氨基丁酸（GABA）在肿瘤免疫微环境中的双重作用：既作为神经递质调控免疫细胞（如TAMs、CD8+ T细胞和DCs）功能，又通过GABAA/GABAB受体激活STAT3/ERK等通路促进免疫逃逸和PD-1/PD-L1抑制剂耐药，为开发靶向GABA信号的新型免疫疗法提供了理论依据。

　　

1 引言

癌症治疗面临肿瘤异质性和治疗抵抗的挑战，而GABA作为中枢神经抑制性递质，在多种实体瘤中异常高表达。研究表明，肿瘤细胞通过合成GABA重塑微环境，激活GABA受体信号通路，形成多层次的免疫抑制网络，与PD-L1上调、T细胞功能耗竭密切相关。

2 GABA信号机制与功能

GABA由谷氨酸脱羧酶（GAD65/67）催化合成，经GABA转氨酶（ABAT）代谢。在肿瘤中，GAD1上调与ABAT下调导致GABA累积。GABA通过三类受体发挥作用：GABA_A受体介导Cl^-内流引起快速抑制；GABA_B受体通过G蛋白调控Ca²⁺/K⁺通道；GABA_C受体主要在视网膜表达。值得注意的是，不同肿瘤中受体亚基（如α3、π、β2）表达存在显著异质性，例如三阴性乳腺癌中π亚基（GABRP）通过抑制EGFR降解促进干细胞特性。

3 GABA在肿瘤微环境中的作用

GABA通过双重机制促进免疫逃逸：一方面，激活TAMs中JAK1/STAT6通路诱导M2极化，抑制NF-κB介导的M1标志物iNOS表达；另一方面，肿瘤源性的4-Ac-GABA结合CD8⁺ T细胞表面GABA_AR α3亚基，抑制AKT磷酸化，减少IFN-γ和颗粒酶B产生。单细胞测序揭示，T细胞亚群中ρ2亚基的富集可能影响其对苯二氮?类药物的敏感性。

4 GABA对免疫细胞的影响

4.1 对TAMs的调控

GABA通过GABA_BR1激活ERK/Ca²⁺信号促进口腔鳞癌中M2极化，加速EMT进程。GAT2缺失会改变巨噬细胞内甜菜碱代谢，通过KID3甲基化抑制NLRP3炎症小体形成。

4.2 对T细胞的抑制

GABA_AR激活引起Cl^-外流和膜去极化，阻断Ca²⁺内流，使T细胞停滞于G₀/G₁期。在肝癌模型中，PMVK磷酸化GAD1促进GABA合成，形成免疫抑制正反馈。

4.3 对DCs的复杂调控

GABA_BR/cAMP通路可促进DC成熟并增强Th1反应，但在胰腺癌中又通过β-catenin信号抑制CD103⁺ DCs招募，凸显其微环境依赖性。

5 GABA与免疫治疗耐药

GABA通过稳定PD-L1蛋白增强免疫检查点功能，而GAD1抑制剂与抗PD-1联用可逆转耐药。在乳腺癌干细胞中，GABRP通过ERK磷酸化维持自我更新能力，导致化疗抵抗。空间转录组分析显示，GABA能通过KCNN4/CXCL5轴招募免疫抑制性巨噬细胞。

6 临床转化与展望

当前挑战包括血瘤屏障穿透性和神经毒性风险。联合策略如GABA调节剂与CAR-T、溶瘤病毒联用，或纳米载体靶向递送GAD1抑制剂3-MPA等方案正在探索中。传统药物中调控离子通道的成分可能提供新的协同治疗思路。

7 结论

GABA信号网络的时空特异性调控是未来研究重点，单细胞多组学技术将有助于解析受体亚基的精准靶向策略。针对不同肿瘤类型设计微环境响应型GABA调节剂，或成为克服免疫治疗瓶颈的突破口。