基于自动机器学习（AutoML）的哺乳动物灌流培养氨基酸实时监测软传感器开发与应用

本文推荐：该研究创新性地采用自动机器学习（AutoML）框架开发软传感器，实现哺乳动物灌流培养中17种氨基酸的实时监测。通过TPOT工具优化特征工程和模型算法，结合时间预算调参和辅助氨基酸测量，显著提升预测精度（R2达0.943±0.082），为生物制造过程分析技术（PAT）和数字孪生（DT）系统提供关键技术支撑。

　　

基于AutoML的氨基酸监测技术突破

在生物制药领域，哺乳动物灌流培养凭借其高细胞密度和持续生产力优势，正逐步取代传统分批培养模式。然而这种连续培养系统对过程稳定性要求极高，特别是氨基酸作为关键营养物质和代谢指标，其浓度波动直接影响细胞生长、产物滴度和关键质量属性（CQAs）。传统分析方法受限于检测灵敏度和光谱重叠等问题，难以实现实时监测。本研究开创性地应用自动机器学习（AutoML）技术，开发出高效预测氨基酸浓度的软传感器系统。

创新性技术框架构建

研究采用树形管道优化工具（TPOT）构建AutoML框架，通过进化算法在100代内优化机器学习管道。该系统整合14种特征预处理方法（包括MaxAbsScaler、PCA等）和4种特征选择器，自动匹配12种算法组合，涵盖线性回归（LASSO、Elastic Net）、支持向量回归（SVR）和集成学习（XGBoost、随机森林）等。在CHO细胞灌流培养数据集（10个批次130个样本）上，仅需7个日常测量参数（VCD、葡萄糖、乳酸等）即可预测17种氨基酸浓度。

性能优化关键发现

初始30分钟时间预算下，天冬酰胺传感器展现卓越性能（R²=0.988±0.008），而组氨酸等传感器表现欠佳（R²=0.608±0.186）。通过系统分析发现：

1. 时间预算调参使赖氨酸传感器性能提升24%（R²从0.656升至0.814）

2. 引入异亮氨酸测量使最低性能传感器提升35%（苯丙氨酸R²从0.694升至0.977）

3. 特征工程使特征空间与标签空间相似性提升（RankSim损失降低62%）

4. 数据表征连续性显著改善（RNC损失下降58%）

代谢机制与模型关联

研究揭示模型性能与氨基酸代谢功能高度相关：

• 高精度预测的天冬酰胺和精氨酸是TCA循环关键底物

• 难预测的苯丙氨酸和色氨酸主要参与产物质量调控

• 异亮氨酸作为最佳辅助输入，通过L-系统转运体激活其他氨基酸摄取

技术局限与未来方向

当前框架存在三方面局限：

1. 数据规模限制（仅单克隆CHO细胞数据）

2. 黑箱特性影响GMP环境下的可解释性

3. 时间预算过长导致的元过拟合（如脯氨酸传感器）

建议通过以下途径改进：

• 整合代谢网络模型增强生物学解释性

• 采用SHAP等可解释AI工具

• 开发跨细胞系和培养模式的迁移学习策略

工业应用前景

该技术已展示出在数字孪生系统中的实施潜力：

1. 线性模型占比达68%，利于实时部署

2. 预测误差普遍低于7%（MAE=0.009-0.048）

3. 支持PAT框架下的闭环控制

这项研究为生物制药4.0时代提供了关键的过程分析工具，通过自动化机器学习实现了传统方法难以企及的氨基酸监测精度，为质量源于设计（QbD）理念的落地实践开辟了新路径。未来通过与机理模型的融合，有望构建真正自主决策的智能生物制造系统。