混合神经退行性病理的认知与神经心理学轨迹：多病理叠加效应与临床意义

这篇研究通过分析1183例来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）的病例数据，采用混合效应多元线性回归模型，系统评估了阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）与年龄相关TDP-43脑病（LATE）、路易体痴呆（LBD）及脑血管病（CVD）等混合病理对认知功能的叠加效应。研究发现，多病理共存会显著加重整体认知和特定神经心理领域（如逻辑记忆、语言）的损害，但未显著加速衰退速率，提示病理间呈"相加而非协同"作用。该研究为混合神经退行性疾病的生物标志物开发和精准治疗提供了关键理论基础。

　　

背景

全球痴呆负担日益加重，预计2050年患者将超1.15亿。阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）虽是痴呆最常见病因，但尸检研究显示，约80%患者存在多病理共存现象。年龄相关TDP-43脑病（LATE）、路易体痴呆（LBD）和脑血管病（CVD）是最常见的共病病理，但其对认知轨迹的联合影响尚未明确。

方法

研究纳入NACC数据库中1183例具有完整神经病理和纵向认知数据的病例，涵盖ADNC、LATE、LBD、CVD等12种病理组合。采用混合效应模型分析最后7.5年生命期的临床痴呆评定量表（CDR-SB）、简易精神状态检查（MMSE）及10项神经心理测试数据，比较不同病理组合的全局效应与衰退速率。

结果

多病理叠加效应：ADNC合并任意两种病理（如ADNC+LATE+CVD）时，CDR-SB总分比单纯ADNC恶化1.7-2.3分（P<0.01），但年衰退速率无显著差异。LATE主要加重记忆损害，LBD影响执行功能，CVD则广泛削弱各认知域。

孤立病理特征：原发性年龄相关tau蛋白病（PART）患者认知轨迹与健康对照无差异，而额颞叶变性-TDP型（FTLD-TDP）和皮克病（PiD）患者衰退速率最快（CDR-SB年增1.5-2.0分）。

遗传关联：APOEε4等位基因在ADNC合并多病理组中频率达71%，显著高于孤立病理组（15-31%）。

讨论

研究首次证实混合神经退行性病理通过"加法模型"而非"协同效应"影响认知：每增加一种病理，认知基线水平下降约0.8个标准差，但衰退曲线斜率保持平行。这一发现挑战了传统"病理协同假说"，为临床中观察到的"相同痴呆程度患者预后差异"提供解释。值得注意的是，LATE和CVD虽不改变ADNC患者的衰退速率，但会显著降低其生活功能阈值，这可能影响治疗窗口期的判定。

未来方向

需开发能区分混合病理的生物标志物组合，特别是在淀粉样蛋白PET阳性的患者中鉴别LATE贡献。针对多病理患者的临床试验应考虑基线认知阈值的调整，而APOEε4携带状态可能作为病理复杂度的预测指标。该研究框架为理解神经退行性疾病的"分子-临床"关联提供了新范式。