炎症性肠病与贝尔氏麻痹的因果关联及炎症蛋白介导机制：一项孟德尔随机化研究

这篇研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，首次从遗传层面证实炎症性肠病（IBD）是贝尔氏麻痹（BP）的风险因素（OR: 1.13, p=0.0065），并揭示CXCL5、IL_17C和SLAMF1等炎症蛋白在两者间的共作用通路，为跨系统炎症疾病的靶向治疗提供新思路。

　　

背景

炎症性肠病（IBD）与贝尔氏麻痹（BP）的关联长期缺乏实证支持。IBD作为累及胃肠道的慢性炎症性疾病，与神经系统的交互作用日益受到关注。既往流行病学研究提示IBD患者BP发病率升高，但观察性研究无法排除混杂因素干扰。本研究创新性采用孟德尔随机化（MR）方法，通过遗传工具变量（IVs）解析两者的因果关联，并聚焦炎症蛋白的调控网络。

方法

研究设计采用两样本MR框架，数据源包括国际IBD遗传学联盟（IIBDGC）的12,882例IBD患者数据和芬兰FinnGen R10的3781例BP患者数据。筛选SNP时遵循三大原则：与暴露强关联（p<5×10^?8）、独立遗传变异（r²<0.001）、无水平多效性。针对91种炎症蛋白的分析放宽阈值至p<1×10^?5以捕获更多信号。主要采用逆方差加权（IVW）法，辅以MR-Egger和加权中位数验证，通过PPI网络构建蛋白互作图谱。

结果

遗传分析显示IBD显著增加BP风险（OR=1.13, 95%CI 1.03–1.23），克罗恩病（CD）同样呈现正相关（OR=1.10）。经Bonferroni校正后，IBD与BP关联仍具统计学意义。炎症蛋白分析揭示：

1. CXCL5作为潜在保护因子，通过Toll样受体2通路抑制HSV诱发的神经炎症；

2. IL_17C作为风险因子，通过促进Th17细胞分化加剧肠脑轴炎症；

3. SLAMF1呈现双向调控——对BP起保护作用（抑制神经炎症），却促进IBD进展（激活肠道免疫细胞）。

   PPI网络显示CXCL5与IL-18、SLAMF1形成核心互作模块，提示IL-18→CXCL5→IL_17C→SLAMF1的级联调控可能是跨疾病的关键通路。

讨论

该研究首次建立IBD与BP的遗传因果关系，其机制可能涉及：

• 系统性炎症扩散：IBD相关IL-18上调驱动CXCL5表达，引发全身炎症反应；

• 免疫细胞迁移：CXCL5募集中性粒细胞至神经损伤部位，SLAMF1则调节其活化阈值；

• 神经保护失衡：IL_17C通过破坏血神经屏障加重面神经损伤，而SLAMF1通过抑制小胶质细胞过度活化提供保护。

  值得注意的是，SLAMF1的双重角色反映肠道与神经系统免疫微环境的差异，其组织特异性调控或成未来药物开发重点。

局限性与展望

研究受限于欧洲人群数据的普适性，且未解析环境因素（如HSV感染）与遗传的交互作用。未来需通过单细胞测序等手段验证CXCL5/SLAMF1在肠-脑轴中的时空表达模式，并为开发IL_17C抑制剂或SLAMF1激动剂提供理论基础。

结论

该孟德尔随机化研究不仅证实IBD是BP的遗传风险因素，更鉴定出CXCL5-IL_17C-SLAMF1通路作为潜在治疗靶点，为理解跨器官炎症疾病提供新范式。临床实践中需加强对IBD患者的神经症状监测，同时探索针对共享通路的精准干预策略。