综述：靶向蛋白降解分子胶作为抗癌药物的最新进展

这篇综述系统阐述了分子胶（Molecular glues）作为新型靶向蛋白降解剂在癌症治疗中的应用策略，重点探讨了其通过诱导E3泛素连接酶与致癌蛋白（如Ikaros、β-catenin等）结合，激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现特异性降解的机制，为精准抗癌治疗提供了新视角。

　　

ABSTRACT

分子胶（Molecular glues）作为靶向蛋白降解领域的新兴策略，通过独特的"分子胶合"机制将E3泛素连接酶与致癌蛋白强制拉近，触发泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的蛋白降解。这种技术突破了传统不可成药靶点的限制，在血液肿瘤和实体瘤治疗中展现出广阔前景。

核癌蛋白的精准降解

针对细胞核内致癌蛋白的降解策略尤为成功。免疫调节酰亚胺类药物（IMiDs）通过结合CRL4^CRBN E3连接酶，可特异性降解转录因子Ikaros（IKZF1）、Helios（IKZF2）和Aiolos（IKZF3），这一机制已应用于多发性骨髓瘤治疗。此外，分子胶还能靶向降解B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）、细胞周期蛋白K（Cyclin K）和RNA结合基序蛋白39（RBM39），其中RBM39降解剂通过破坏剪接体功能抑制肿瘤增殖。

细胞质癌蛋白的调控突破

在细胞质靶点方面，分子胶成功降解Wnt通路关键蛋白β-catenin和酪蛋白激酶1α（CK1α），后者与铁死亡敏感性相关。值得注意的是，针对G1/S期转换因子1（GSPT1）的降解剂可通过扰乱翻译终止机制，选择性清除急性髓系白血病细胞。

挑战与优化方向

当前分子胶开发面临化合物库筛选效率低、结合界面预测困难等挑战。优化策略包括开发基于结构的虚拟筛选平台、构建E3连接酶-底物配对数据库，以及探索非CRBN/VHL的新型E3连接酶体系。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。