基于生理的药代动力学模型预测波生坦系统及肝脏暴露量的研究及其在药物性肝损伤风险评估中的应用

本文创新性地构建了波生坦（bosentan）的全身生理药代动力学（PBPK）模型，通过整合临床血浆和排泄数据，精准量化了肝脏主动摄取（OATP1B1/1B3介导）与代谢（CYP2C9/3A4催化）过程。模型成功预测了肝细胞（1.65-34.1 ng/mL）和肝组织中的未结合药物浓度，揭示肝-血浆暴露量比值（Kpuu）达0.80-2.93，为肺动脉高压（PAH）治疗中药物性肝损伤（DILI）的机制研究提供了关键暴露参数。

　　

ABSTRACT章节解析

研究首次建立整合排泄数据的波生坦PBPK模型，通过三步建模策略（静脉给药分布消除→口服吸收→CYP3A4自身诱导）解决了肝脏处置过程的参数辨识难题。模型验证显示92.6%的预测误差在0.67-1.50倍范围内，DDI预测中与酮康唑（ketoconazole）和利福平（rifampicin）的相互作用误差均小于2倍。

Methods方法学创新

采用蒙特卡洛优化算法，将质量平衡研究中粪便代谢物占比（OH-BOS/DMB占80%）作为关键约束条件。创新性地将肝内处置分解为主动摄取（CL_int,act,up=453.56 μL/min/10⁶ cells）、被动扩散（PS_dif=634.20）和代谢清除（CL_int,met=14.49）三个模块，预测的总体肝清除率（481.87 L/h）与逆向计算临床值（439.86 L/h）高度吻合。

Results核心发现

敏感性分析显示Vmax_CYP3A4,OH对系统暴露量影响最大（NSC=-0.42），而Vmax_OATP1B1增加会 paradoxical 升高肝细胞Cmax。稳态时肝细胞Kp_uu峰值达2.93（125 mg BID方案），500 mg QD给药导致更剧烈的浓度波动。值得注意的是，CYP2C9 * 2基因多态性可能通过降低代谢效率而增加肝毒性风险。

Discussion学术价值

相较于既往仅拟合血浆数据的模型，本研究通过排泄数据约束使代谢清除率预测更准确。虽然预测的CL_int,met较体外值高11.1倍，但符合89倍调整范围的行业经验。模型局限性在于未考虑OH-DMB的次级代谢，且CYP2C9诱导效应因数据不足未纳入。

Conclusion应用前景

该模型首次实现肝细胞/间质/组织三区室暴露量动态预测，为桥接体外毒性数据（如线粒体功能障碍、胆汁酸转运抑制）与临床风险提供了量化工具。特别适用于评估CYP2C9基因型对DILI风险的影响，指导PAH患者的个体化给药。