新型双重偏向性GLP-1/GIP受体激动剂CT-868治疗2型糖尿病的疗效与安全性：一项随机双盲II期临床试验

这篇研究首次评估了完全偏向性双重GLP-1/GIP受体激动剂CT-868在二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病（T2D）患者中的疗效与安全性。26周试验显示，CT-868（1.75-4.0 mg/天）显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.61%-2.24%（p<0.001），改善空腹血糖（FBG）和血脂谱，且耐受性良好。其独特的cAMP信号偏向机制可能带来优于传统GLP-1单激动剂的代谢获益，为糖尿病治疗提供了新策略。

　　

研究背景

糖尿病伴随肥胖已成为全球健康挑战，约90%的T2D患者存在超重/肥胖。传统GLP-1受体激动剂虽有效，但胃肠道副作用限制其应用。CT-868作为新型完全偏向性GLP-1/GIP双重受体激动剂，通过选择性激活cAMP通路（而非β-arrestin通路）增强受体活性，临床前研究显示其降糖效果优于利拉鲁肽。

研究方法

这项在墨西哥开展的26周II期试验纳入103名HbA1c 7.0%-10.0%、BMI≥27 kg/m²的T2D患者，随机接受CT-868（1.75/3.25/4.0 mg）或安慰剂。主要终点为HbA1c变化，次要终点包括体重、血脂和安全性指标。

核心发现

血糖控制：

• 所有剂量组HbA1c降幅显著优于安慰剂（1.75 mg组-1.48% vs 安慰剂+0.43%，p<0.001），最高剂量组77.8%患者达到HbA1c<7.0%

• 空腹血糖降低52.8-60.1 mg/dL（p<0.001），7点血糖曲线显著改善

代谢获益：

• 4.0 mg组体重减轻2.9%（p<0.001），51.7%患者减重≥5%

• LDL-C、非HDL-C等血脂指标显著改善，提示独立于减重的脂代谢调节作用

• 收缩压/舒张压最大降低7.6/3.9 mmHg（3.25 mg组）

安全性：

• 主要不良事件为腹泻（43.8%）、食欲下降（40.6%）等胃肠道反应，均为轻中度

• 无严重不良事件或低血糖报告

• 肝酶（ALT/AST）水平显著降低，提示潜在肝脏保护作用

机制探讨

CT-868的双重偏向性设计可能通过以下途径发挥作用：

1. 增强GLP-1介导的胰岛素分泌

2. GIP受体激活促进脂肪组织摄取甘油三酯

3. cAMP信号优势减少受体脱敏，延长药物作用

临床意义

该研究证实CT-868在较低剂量即可实现显著降糖（与GLP-1单激动剂高剂量效果相当），且对血脂、血压的多重改善可能带来心血管获益。目前正在开展更高剂量（>4.0 mg）的III期试验以评估减重潜力，并探索其在1型糖尿病中的应用价值。

局限性

研究样本量较小（n=103）、随访期较短（26周），且人群均为拉丁裔。COVID-19导致的供应链问题使18例患者未能完成4.0 mg剂量递增。未来需在更大人群中验证长期安全性。