基于血浆蛋白质组学的衰弱指数：揭示老年健康与疾病风险的新型分子标志物

这篇研究通过弹性网络回归从143个衰弱相关蛋白中筛选出25个关键蛋白，构建了蛋白质组衰弱指数（pFI）。该指数在LonGenity、ARIC和BLSA三大队列中验证显示：与临床衰弱指数（FI）显著相关（r=0.58-0.61），能预测全因死亡率（HR=1.13）和痴呆风险（HR=1.07），并关联糖尿病、高血压等慢性病及认知功能下降。pFI为衰老相关健康评估提供了可临床转化的分子工具。

　　

衰弱生物学的新突破：25-蛋白血液标志物揭示衰老密码

ABSTRACT

衰弱作为年龄相关综合征，其分子机制一直难以破解。这项开创性研究通过血液蛋白质组分析，首次建立了包含25种蛋白质的衰弱指数（pFI），该指数不仅能准确预测临床衰弱评分（FI），更与死亡率、痴呆等关键衰老结局显著相关。

1 Introduction

传统衰弱评估依赖复杂的临床指标，而本研究利用SomaScan技术对4265种血浆蛋白进行筛查。前期工作已发现143个FI相关蛋白，涉及脂代谢、肌肉骨骼功能等通路。此次通过弹性网络回归（alpha=0.5, lambda=0.01019）进一步浓缩出核心蛋白组，其预测效能显著优于表观遗传指标（r=0.58 vs 0.24）。

2 Results

2.1 Development of pFI in LonGenity Cohort

在880名Ashkenazi犹太老年人中，训练集（n=440）构建的pFI包含丝氨酸蛋白酶HTRA1（系数+0.0373）和硫酸肝素合成酶NDST1（系数-0.0498）等关键蛋白。验证集显示：

• 与FI相关性达r=0.58

• 最高三分位组死亡风险是最低组的4倍（46.5% vs 10.4%）

• 与糖尿病（OR=1.24）、肥胖（OR=1.23）显著相关

• 步速（β=-0.014）和认知功能（β=-0.016）呈负相关

2.2 Validation in ARIC and BLSA

跨种族验证取得突破性结果：

• ARIC队列（n=5195）：pFI与FI相关性r=0.61，预测死亡率HR=1.13（95%CI 1.12-1.14）

• BLSA队列（n=654）：r=0.45，衰弱表型分级差异显著（稳健组0.18 vs 衰弱组0.22）

• 痴呆风险：ARIC中pFI最高三分位组风险增加7%（p=9.34×10^-18）

3 Discussion

pFI的创新性体现在：

1. 分子机制：HTRA1通过调节IGF通路影响衰老，NDST1缺陷则导致认知障碍

2. 临床转化：单次采血即可评估多系统健康状态，优于传统量表

3. 应用前景：可作为认知衰弱（cognitive frailty）的早期预警指标

4 Methods

技术亮点包括：

• SomaScan v4平台检测4265种蛋白

• 衰弱指数包含41项临床指标（如握力、胆固醇等）

• 统计分析采用robustbase包处理异方差数据

这项研究为衰老生物学提供了重要见解，未来需在更多族裔中验证，并探索其干预指导价值。