综述：黏着斑信号调控肿瘤失巢凋亡抵抗的分子机制

这篇综述系统阐述了黏着斑（FAs）多蛋白信号复合体通过整合素表达改变、氧化应激反应（ROS/O2?）及下游生存通路（如FAK/Src/PI3K-Akt/ERK）激活的分子机制，揭示了肿瘤细胞抵抗失巢凋亡（anoikis）的关键靶点，为抑制转移提供了新思路。

　　

黏着斑多蛋白信号复合体的组成

黏着斑（FAs）是由整合素介导的多蛋白信号枢纽，其核心成员包括黏着斑激酶（FAK）、Src家族激酶（SFKs）和整合素偶联激酶（ILKs）。当整合素与细胞外基质（ECM）结合后，其构象变化触发FAK自抑制状态的解除，Y397位点磷酸化为Src提供结合位点，形成FAK-Src复合体。该复合体进一步磷酸化Y576/Y577等位点，激活下游Ras/Raf/MEK/MAPK通路，并通过CAS、Paxillin等底物重组肌动蛋白骨架，驱动肿瘤细胞迁移与存活。

黏着斑信号调控肿瘤失巢凋亡抵抗的机制

整合素表达谱的重编程

肿瘤通过切换整合素亚型逃逸失巢凋亡：

• 鳞状细胞癌中αvβ6取代αvβ5，通过ERK/TGF-β1信号增强侵袭性；

• 黑色素瘤中αvβ3通过FAK/Src调控Bcl-2/Bax比例抑制凋亡；

• 卵巢癌中αvβ3的"开放"构象持续激活EGFR-FAK-Src-Akt级联，上调 survivin 延缓凋亡。

氧化应激的双刃剑效应

低水平活性氧（ROS）通过Rac1-NADPH氧化酶轴促进生存：

• 肝癌中ANGPTL4结合整合素β1/β5，升高O₂^?:H₂O₂比值，氧化激活Src并触发PI3K/PKBα通路；

• HBV上调的IQGAP1通过Rac1-ROS-Src/FAK轴增强肝癌细胞锚定非依赖性生长；

• 锌指蛋白ZNF32维持线粒体GSH/NADPH稳态，抑制ROS积累并激活FAK信号。

多蛋白复合体成员的下游通路激活

• 肺癌中CEACAM6膜定位激活Src-FAK，而Crabp2通过HuR稳定整合素β1 mRNA，增强FAK/ERK信号；

• 骨肉瘤中Src依赖的PI3K/Akt活化独立于FAK发挥作用；

• 卵巢癌LRRC15与整合素β1互作激活FAK，而PCMT1通过LAMB3-整合素结合触发FAK-Src-Akt级联；

• 胰腺癌PAUF通过FAK-Src复合体增强细胞抗凋亡能力。

总结与展望

靶向黏着斑信号的关键节点（如ANGPTL4-整合素-ROS轴、FAK构象调控）或可阻断转移级联反应。未来需深化特定癌种机制研究，并推动FAK抑制剂等药物的临床转化。