APOE基因型与他汀类药物反应：基于UK Biobank和All of Us项目的大规模队列研究揭示死亡风险差异

这篇研究通过分析英国生物银行（UK Biobank）和美国全民健康计划（All of Us）两大队列数据，揭示了APOE基因型与他汀类药物反应的关联。研究发现，携带ε4ε4基因型的个体全因死亡风险显著升高（UKB：HR=1.54；AoU：HR=1.64），且心血管死亡风险增加30%。尽管他汀治疗显著改善血脂指标（如LDL-C降低35.4%），但APOE基因型与药物交互作用未达统计学意义。该研究为精准医疗提供了重要依据，提示ε4携带者可能需要加强监测或调整降脂方案。

　　

ABSTRACT

APOE基因分型可能影响他汀类药物的治疗效果。研究利用UK Biobank（UKB）和All of Us（AoU）数据库，系统分析了APOE基因型、他汀使用与健康结局的关联。结果显示，ε4纯合子（ε4ε4）携带者在两个队列中均表现出显著升高的全因死亡风险（UKB：HR=1.54；AoU：HR=1.64），且UKB数据中其心血管死亡风险增加30%。血脂分析表明，他汀治疗显著降低LDL-C（-35.4%）和甘油三酯（-13.1%），但APOE基因型与他汀的交互作用未达统计学显著性。

1 Introduction

心血管疾病（CVD）仍是全球主要死因，而他汀（HMG-CoA还原酶抑制剂）作为一线降脂药物，其疗效可能受APOE基因型调控。APOE基因通过rs429358和rs7412两个SNP形成ε2（保护型）、ε3（野生型）、ε4（风险型）三种亚型。既往研究表明，ε2携带者对他汀反应更佳，而ε4携带者可能产生抵抗性，但临床结局证据有限。本研究通过两大前瞻性队列填补这一空白。

2 Methods

研究遵循STROBE、STREGA和STROPS报告规范，纳入UKB基线数据（N=452,189）和电子健康记录（EHR，UKB：45,515；AoU：35,562）。通过多变量回归和Cox模型分析血脂变化、全因/心血管死亡及主要不良心血管事件（MACE）。关键协变量包括年龄、性别、BMI、基础疾病等。

3 Results

3.1 Participants

UKB队列中ε4ε4频率为2.4%，其全因死亡风险较ε3ε3显著升高（HR=1.51）。AoU队列中ε4ε4频率为2.5%，表现出相似风险模式（HR=1.64）。

3.2 Lipid Outcomes

基线分析显示，ε4携带者接受他汀后LDL-C降幅更大（与基线较高相关），但治疗后绝对值仍高于ε2携带者。EHR数据分析发现，HDL-C升高（每1 mmol/L）使死亡风险降低74%（AoU：HR=0.26），而LDL-C和甘油三酯降低也有保护效应。

3.3 Mortality and MACE

UKB中ε4ε4携带者心血管死亡风险增加54%（HR=1.54），但MACE无显著差异。敏感性分析排除家族性异常β脂蛋白血症患者后结果保持一致。

4 Discussion

研究首次在两大种族多样化队列中验证APOE ε4的死亡风险效应，提示基因检测可优化他汀治疗策略。局限性包括样本量限制对交互作用分析的影响，以及EHR数据中部分协变量缺失。未来需扩大队列验证APOE分型在精准降脂中的应用价值。

（注：全文数据均来自原文图表及附表，未添加主观推断）