巴西南部门诺派人群致病性变异分析：对公共卫生预防措施的启示

这篇研究通过全外显子测序(WES)分析了巴西南部两个门诺派定居点325名志愿者的遗传变异特征，鉴定出23个致病性(P)和27个可能致病性(LP)变异，揭示了该群体因500年遗传隔离形成的独特变异谱。研究发现7.54%人群携带导致遗传性血色素沉着症的HFE rs1800562变异，7.08%携带与生物素酶缺乏相关的BTD rs13078881变异。通过基因组和家系分析证实其欧洲起源，96%变异呈现奠基者效应，为门诺人群精准医疗和遗传筛查提供了重要依据。

　　

门诺派人群的遗传背景与历史

巴西南部门诺派人群经历了500年的遗传隔离，其历史可追溯至16世纪欧洲宗教改革时期。该群体在迁徙过程中经历了至少三次人口瓶颈事件，从瑞士经荷兰、普鲁士到乌克兰，最终于1930年由俄罗斯移民至巴西。独特的群体历史造就了其特殊的遗传特征：低近交系数(f=-0.002±0.01)但高致病性变异频率，反映出奠基者效应而非近期近亲繁殖的影响。

研究方法与变异特征

研究团队对325名志愿者(194名来自农村Col?nia Nova，131名来自城市Curitiba)进行全外显子测序，平均测序深度30X。采用ACMG标准筛选出50个P/LP变异，涉及49个基因。变异类型包括44%错义突变、20%无义突变、12%剪接受体变异和12%移码变异。78.15%参与者携带至少1个P/LP变异，70.5%个体携带1-3个变异。

高频致病性变异分析

HFE rs1800562(c.845G>A;p.Cys282Tyr)以7.54%频率居首，该变异导致遗传性血色素沉着症(OMIM613609)，通过破坏HFE蛋白二硫键影响铁代谢。BTD rs13078881(c.1270G>C;p.Asp424His)以7.08%频率位列第二，与生物素酶缺乏症(OMIM609019)相关，可导致神经系统和皮肤症状。FLG rs61816761(c.1501C>T;p.Arg501Ter)(3.38%)和FANCM rs147021911(c.5101C>T;p.Gln1701Ter)(3.08%)分别与鱼鳞病和范可尼贫血易感性相关。

群体遗传学特征

主成分分析(PCA)显示门诺派主要聚类于欧洲人群，尤其与犹他州北欧裔(CEU)接近。9.23%个体显示美洲原住民基因渗入，均具有非门诺派德裔祖先。与gnomAD数据库比较发现，22个变异频率显著不同于非芬兰欧洲人群，23个不同于阿米什人群。96%变异呈现奠基者效应，如FANCM rs147021911在门诺派频率(3.08%)远超欧洲人群(0.07%)。

临床意义与预防策略

62%变异导致常染色体隐性遗传病，包括ACADM(c.347G>A;p.Cys116Tyr)相关中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。值得注意的是，仅发现两例P变异纯合子(HFE和BTD)，且父母无亲缘关系，印证了低近交系数。研究建议针对高频变异开展产前筛查，特别是对生物素酶缺乏症等可干预疾病。门诺派传统医疗观念可能延误诊断，需开展文化适应的遗传咨询服务。

研究局限与展望

研究未进行WGS可能遗漏调控区变异，样本量限制低频变异检测。未来需结合临床表型数据明确变异外显率，并建立门诺派特异性参考基因组。该群体独特的变异谱为研究遗传漂变与疾病关联提供了理想模型，其经验也可推广至其他隔离人群的公共卫生实践。