RINT1缺陷诱导多能干细胞衍生的肝细胞中细胞因子诱导的细胞毒性及细胞外基质异常：揭示复发性急性肝衰竭的新机制

这篇研究通过建立RINT1缺陷患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）分化的肝细胞样细胞（HLCs）模型，揭示了复发性急性肝衰竭（RALF）的发病机制。研究发现RINT1缺陷导致肝细胞对高温（40°C）、细胞因子（如IL-1β）和病毒模拟物（poly I:C）高度敏感，同时伴随细胞外基质（ECM）成分（硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素和透明质酸）的异常表达，为理解RALF的免疫和代谢失调提供了新视角。

　　

3 Results

3.1 临床特征分析

一名21岁女性患者携带RINT1基因纯合错义突变（c.1102G>A），表现为由发热或感染触发的复发性急性肝衰竭（RALF）。肝活检显示肝细胞轻度增大伴微泡性脂肪变性和巨线粒体，但无纤维化或炎症。值得注意的是，患者在链球菌感染期间未出现肝衰竭，提示病毒性感染可能是主要诱因。

3.2 iPSC衍生的肝细胞模型构建

通过患者外周血单核细胞重编程获得iPSCs，并分化为肝细胞样细胞（HLCs）。免疫荧光证实HLCs高表达α1-抗胰蛋白酶，RT-PCR显示肝细胞标志物（AFP、Alb）表达与对照组相当。在40°C热应激下，RINT1缺陷HLCs虽未出现存活率下降，但乳酸脱氢酶（LDH）释放显著增加，模拟了临床肝细胞损伤特征。

3.3 细胞因子与免疫刺激的敏感性

RINT1缺陷HLCs对IL-1β和病毒模拟物poly I:C表现出显著升高的细胞毒性，而对细菌相关刺激物（LPS、CpG ODN）反应较弱。剂量实验显示，即使在常温下，IL-1β（1 ng/mL）和poly I:C（1 μg/mL）即可诱导明显损伤，热应激进一步加剧该效应。

3.4 细胞外基质异常

转录组测序发现RINT1缺陷HLCs中ECM相关基因（如胶原、透明质酸合成酶）表达下调。糖胺聚糖二糖分析显示硫酸乙酰肝素的N-和6-O-硫酸化水平降低，透明质酸含量显著减少。值得注意的是，IL-1β/poly I:C刺激可上调对照组ECM基因表达，但患者来源细胞无此代偿能力。

4 Discussion

研究首次揭示RINT1缺陷通过双重机制导致RALF：

1. 免疫失调：NRZ复合物（RINT1/NBAS/ZW10）功能障碍加剧内质网（ER）应激，而病毒诱导的细胞因子（如IL-1β）通过IRAK-2/CHOP通路进一步破坏ER稳态；

2. ECM失衡：硫酸乙酰肝素和透明质酸的缺失削弱了肝细胞对炎症损伤的缓冲能力，可能与TMEM2介导的线粒体功能失调相关。

创新与局限

该研究建立的iPSC-HLCs模型为研究RALF提供了新工具，但缺乏等基因对照样本。未来需探索ECM异常与自噬障碍（如受损线粒体清除不足）的具体关联。

临床意义

发现提示针对病毒性感染的免疫调节（如IL-1β拮抗剂）和ECM成分补充（如高分子量透明质酸）可能是RINT1相关RALF的潜在干预策略。