失眠患者昼夜节律时间与睡眠症状的关联研究：褪黑素分泌时相与睡眠时相角差异的影响

这篇研究通过测量128名失眠患者的褪黑素分泌起始时间（DLMO）与睡眠参数的关系，揭示了昼夜节律时相对睡眠时相（如就寝时间、入睡时间）的显著影响（r(s)=0.27–0.37），而睡眠时相角差异（如DLMO与入睡时间差>3小时）与更长的睡眠潜伏期（平均差43.21分钟）和更短的睡眠时长（平均差65.66分钟）相关，为失眠的病理机制及靶向干预提供了重要依据。

　　

1 引言

失眠作为一种全球影响约8.05亿人的慢性睡眠障碍，其病因涉及生物、心理和社会因素的复杂交互。传统理论如"3P模型"强调心理行为机制，而本研究聚焦于昼夜节律系统在失眠中的作用。褪黑素分泌和核心体温的昼夜节律性（circadian rhythmicity）是调节睡眠-觉醒周期的关键因素，但既往研究样本量小（10-79人）且未排除昼夜节律睡眠-觉醒障碍的混杂影响。本研究通过严格控制实验条件，首次在128名符合DSM-5诊断标准且睡眠时间正常的失眠患者中，系统评估了褪黑素分泌起始时间（dim-light melatonin onset, DLMO）与睡眠参数的关系。

2 材料与方法

研究采用前瞻性设计，参与者完成14天的家庭睡眠监测（活动记录仪Actiwatch Spectrum和睡眠日记），随后在实验室进行连续两夜的监测。第二夜在<10 lux的昏暗光线下采集唾液样本，通过放射免疫分析法测定DLMO（阈值3 pg/mL）。睡眠连续性参数包括睡眠潜伏期（sleep latency）、睡眠时长（sleep duration）和睡眠效率（sleep efficiency），睡眠时相参数包括就寝时间（bedtime）和觉醒时间（wake time）。统计分析采用回归分析和方差检验（ANOVA），重点关注DLMO时相与睡眠时相的角差异（phase angle difference）。

3 结果

3.1 参与者特征

样本以女性（68%）、中年（47.2±15.0岁）为主，平均失眠病程12.5年。DLMO平均时间为21:11±1.31小时，按时间三分位分为早（<20:30）、中（20:30-21:30）、晚（>21:30）三组，组间人口学特征无显著差异。

3.2 昼夜节律与睡眠时相

DLMO时间与自我报告的就寝时间（r_(s)=0.37）、尝试入睡时间（r_(s)=0.33）和觉醒时间（r_(s)=0.27）显著相关（p<0.05），但与睡眠连续性参数无关。早DLMO组比晚DLMO组更早入睡（平均差41分钟）和觉醒（53分钟）。活动记录仪数据仅显示DLMO与就寝时间弱相关（r_(s)=0.27）。

3.3 睡眠与时相角差异

DLMO与入睡时间的时相角差异（平均2:40±1:53小时）与睡眠潜伏期（r_(s)=0.41）、睡眠时长（r_(s)=-0.32）和睡眠效率显著相关（p<0.05）。时相角差异>3小时的组别比<2小时组表现出更长的睡眠潜伏期（43.2分钟）和更短的睡眠时长（65.7分钟）。值得注意的是，10%参与者尝试入睡时间早于DLMO（负时相角），提示昼夜节律严重失调。

4 讨论

研究发现DLMO主要影响睡眠时相而非连续性，这与心理生物学抑制模型（psychobiological inhibition model）中"昼夜节律作用被高觉醒状态掩盖"的观点部分吻合。时相角差异>3小时导致的睡眠障碍可能源于"生物钟与行为时相"的错位，这种现象在失眠亚型中尤为突出。与Flynn-Evans等研究相比，本样本DLMO提前约1.5小时，反映了严格排除昼夜节律障碍的差异。核心体温节律（core body temperature rhythm）与褪黑素节律可能不同步的假设，为未来研究提供了方向。

研究局限性包括单次DLMO测量和家庭-实验室数据不同步。临床启示在于：针对时相角差异大的患者，光疗法（light therapy）或褪黑素补充可能更有效，而认知行为疗法（CBT-I）仍是多数失眠患者的一线选择。未来需通过昼夜节律振幅（amplitude）和周期（tau）的多维度测量，进一步解析失眠的异质性机制。