综述：G6PD缺乏症中药物诱发溶血的分子机制：机制性见解

这篇综述深入探讨了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者因药物（如氨苯砜、阿莫西林、伯氨喹）诱发溶血性贫血（DIHA）的分子机制，聚焦于药物代谢产物（如DDS-NHOH、5-HPQ）通过氧化应激和红细胞（RBC）膜蛋白（如band 3）磷酸化破坏膜稳定性的非免疫途径，为靶向治疗开发提供了新视角。

　　

引言

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是最常见的酶缺陷疾病之一，全球约4亿人受累，尤其高发于疟疾流行区。G6PD在磷酸戊糖途径（PPP）中催化NADP还原为NADPH，后者是抵抗氧化损伤的关键分子。当G6PD活性不足时，红细胞（RBC）易受氧化应激攻击，导致膜稳定性下降。某些药物（如抗疟药、磺胺类）会进一步加剧这一过程，引发药物性溶血性贫血（DIHA）。

特定药物与分子机制

2.1 氨苯砜

氨苯砜作为抗麻风和疟疾的磺胺类药物，其肝代谢产物氨苯砜羟胺（DDS-NHOH）是溶血的主要推手。研究发现：

• 代谢特点：CYP2E1酶将氨苯砜转化为DDS-NHOH，后者直接诱发RBC膜损伤，且G6PD缺陷细胞对其敏感性翻倍。

• 膜破坏机制：DDS-NHOH通过激活酪氨酸激酶Syk，导致band 3蛋白过度磷酸化，破坏其与锚蛋白的连接，引发细胞骨架解体。同时，代偿性磷酸酶SHP-2的募集未能逆转损伤，最终导致脾脏清除受损RBC。

• 代谢干扰：DDS-NHOH还会阻断糖酵解通路，导致丙酮酸堆积，加剧G6PD缺陷细胞的能量危机。

2.2 阿莫西林

尽管阿莫西林的溶血机制传统上归因于免疫介导（如补体C3沉积），但近期病例显示：

• 非免疫途径：葡萄糖-6-磷酸异构酶（G6PI）缺陷患者用药后出现溶血，但直接抗球蛋白试验（DAT）阴性，提示存在氧化应激直接损伤膜蛋白的可能。

• 争议点：β-内酰胺类抗生素可能通过非免疫蛋白吸附（NIPA）改变膜结构，但具体靶点仍需验证。

2.3 伯氨喹

这种抗疟药的关键问题在于其代谢物5-羟基伯氨喹（5-HPQ）：

• 氧化风暴：5-HPQ产生活性氧（ROS），诱发血红蛋白交联形成Heinz小体，黏附于RBC膜导致变形。

• 与疟原虫的协同效应：疟疾感染本身会引发band 3磷酸化，而5-HPQ进一步加剧这一过程，形成“双重打击”模型。动物实验表明，Syk抑制剂可能通过阻断band 3异常信号来保护RBC。

结论与展望

当前研究揭示了DIHA中药物代谢物-氧化应激-膜蛋白损伤的核心通路，尤其是band 3作为关键靶点的作用。未来方向包括：

1. 开发Syk/SHP-2调节剂以稳定RBC膜；

2. 针对G6PD不同基因型定制给药方案；

3. 优化药物剂型以减少毒性代谢物生成。这些策略对疟疾与G6PD缺乏共流行区的治疗具有重大意义。