肿瘤相关巨噬细胞调控卵巢癌患者来源模型治疗响应的机制研究

本研究通过卵巢癌(OC)患者来源类器官(PDXO)和人源化异种移植模型(huPDX)，揭示了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在化疗耐药中的关键作用。研究发现M2型巨噬细胞通过CSF-1R/M-CSF通路被选择性招募，并通过改变肿瘤微环境(TME)降低紫杉醇敏感性。创新性发现受体酪氨酸激酶抑制剂BMS777607可通过巨噬细胞重编程机制增强治疗效果，为联合靶向TAMs的免疫治疗策略提供了实验依据。

　　

巨噬细胞招募的独特偏好性

研究团队开发的3D巨噬细胞迁移实验揭示了一个重要现象：卵巢癌类器官对M2型巨噬细胞表现出显著的选择性招募。在五种不同的患者来源类器官(PDXO)和OVCAR8细胞系模型中，M2型巨噬细胞的浸润数量是M1型或单核细胞的2-3倍。这种选择性招募与患者腹水中M-CSF水平呈正相关，而其他趋化因子如MCP-1、IP-10等则未显示类似关联。值得注意的是，PDXO3展现出最强的M2招募能力，这与该模型先前报道的高M-CSF分泌特征相符。

微环境塑造的治疗抵抗格局

在紫杉醇敏感性实验中，三维培养系统凸显了微环境的关键影响。当OVCAR8细胞与M2巨噬细胞共培养时，球形培养体系中的紫杉醇耐药效应比单层培养更为显著——在50nM紫杉醇处理下，球形共培养体系保持80%活力，而单层体系仅剩30%存活率。这种差异暗示了细胞外基质和三维结构可能放大了巨噬细胞的保护作用。在患者来源类器官中，M2共培养使两种铂敏感模型(PDXO3和PDXO18)对紫杉醇的响应率下降40-50%，但对铂类药物的影响呈现模型依赖性，提示不同化疗药物的耐药机制存在差异。

靶向干预的新希望

研究筛选的酪氨酸激酶抑制剂BMS777607展现出双重功效：在体外能有效将M2巨噬细胞重编程为CD80⁺的M1样表型；在共培养实验中，该化合物使三类PDXO活力降低50%以上，且这种效应完全依赖巨噬细胞的存在。机制上，BMS777607通过抑制RON/MET/TYRO3/AXL/MERTK通路改变了巨噬细胞极化状态。相较之下，低剂量紫杉醇虽在单独处理时能诱导巨噬细胞重编程，但在共培养体系中未能逆转M2的促瘤作用，揭示了肿瘤微环境对药物效应的复杂调控。

人源化模型的临床启示

在人源化PDX(huPDX3)模型中，研究者观察到免疫细胞组成与患者腹水惊人的相似性：CD11b⁺髓系细胞(30-53%)、CD8⁺T细胞(10-30%)为主的分布特征，与临床样本高度一致。紫杉醇治疗出现"双刃剑"效应：虽然初始响应更快，但40%的小鼠出现肿瘤反弹，这些复发个体表现出CD11b⁺细胞增多和CD4⁺T细胞减少的特征性改变。值得注意的是，CSF1R抑制剂BLZ945与紫杉醇联用完全阻断了复发，但单药治疗却导致免疫细胞全面耗竭，提示精确调控巨噬细胞功能的重要性。

治疗策略的范式转变

这些发现共同描绘了一个治疗新范式：基于患者特异性M-CSF分泌水平评估TAMs浸润风险，对高风险个体采用紫杉醇联合靶向方案。其中BMS777607因其独特的巨噬细胞重编程能力，可能比单纯的CSF1R抑制剂更具治疗优势。研究建立的人源化PDXO-huPDX整合研究平台，为个性化测试这种联合策略提供了理想工具。该平台成功模拟了临床观察到的免疫治疗响应异质性，将有助于识别最可能受益于TAMs靶向治疗的亚群。