Science：首次可视化一种关键的蛋白质复合物，新型mRNA候选疫苗可期待

澳大利亚研究人员首次可视化了疟原虫体内一种关键的蛋白质复合物，揭示了下一代疫苗的新靶点，有望阻止疟疾传播。来自WEHI的研究团队利用尖端的低温电子显微镜，首次捕获了疟原虫受精所必需的蛋白质复合物的详细结构。这项发表在《科学》杂志上的发现促成了一种前景光明的新型mRNA候选疫苗的研发，该疫苗可以阻止疟原虫在蚊子体内繁殖，从而在其传播到人类之前打破传播循环。

　　

澳大利亚研究人员首次对疟原虫体内的一种关键蛋白质复合物进行了可视化，发现了有助于阻止疾病传播的下一代疫苗的新目标。

WEHI 的研究团队利用尖端的低温电子显微镜，首次捕获了疟原虫受精所必需的蛋白质复合物的详细结构。

《科学》杂志发表的这一发现促成了一种有前景的新型 mRNA 候选疫苗的开发，这种疫苗可以阻止疟原虫在蚊子体内繁殖，从而在疟原虫传播到人类之前打破传播循环。

疟疾仍然是世界上最致命的传染病之一，每年造成60多万人死亡。

摘要：

• WEHI 科学家首次捕获了疟原虫在蚊子体内繁殖所必需的关键蛋白质复合物的高分辨率结构。

• 他们发现了 Pfs230-Pfs48/45 受精复合物的两个小域，它们对于寄生虫的受精和扩散能力至关重要。

• 一种新的 mRNA 疫苗可以诱导针对这些区域的抗体，从而阻止寄生虫在蚊子体内繁殖，使传播率降低高达 99.7%。

疟疾生殖机制可视化

多年来，科学家们已经知道，疟原虫表面的两种关键蛋白质 Pfs230 和 Pfs48/45 对疾病的传播至关重要。

首席研究员Melanie Dietrich博士表示，这项新研究首次揭示了这些蛋白质如何相互作用——揭示了新的疫苗目标。

“我们的结构生物学方法是关键。利用低温电子显微镜，我们能够直接从寄生虫体内观察到完整的受精复合体，而不是实验室制造的版本”。

“这让我们清楚地了解了这种受精复合体在自然界中的真实面貌，并揭示了一个对该过程至关重要的先前未知的区域，从而解锁了一个强大的新疫苗目标。”

首席研究员Wai-Hong Tham教授表示，通过直接从寄生虫中捕获受精复合体，研究小组发现了实现传播的精确接触点。

WEHI 实验室负责人 Tham 教授表示：“我们利用这些发现开发了一种疫苗，该疫苗在针对这些接触点方面显示出巨大的潜力。”

要消灭疟疾，我们需要阻断传播。这种候选疫苗或许能帮助解决这一难题。

从结构洞察到疫苗创新

与许多依赖于实验室中从细菌、昆虫或哺乳动物细胞中制造的蛋白质的结构生物学研究不同，这项新研究成功地直接从疟原虫中纯化了受精复合物——这是一种技术上具有挑战性的方法，可确保结构反映其真实的生物形态。

这项研究揭示了Pfs230和Pfs48/45蛋白结合的关键接触点。当转基因寄生虫中的这些接触点被去除时，受精失败，传播被阻断，这为新的疫苗靶点提供了线索。

基于结构发现，该团队设计了下一代 mRNA 疫苗，并与莫纳什药物科学研究所 (MIPS) 的 mRNA 核心设施合作研制。

在临床前研究中，该疫苗引发了高水平的抗体，可以识别寄生虫并阻止蚊子传播高达 99.7%。

MIPS 的 Colin Pouton 教授表示，这对他的团队来说是一个激动人心的机会，可以利用他们在 mRNA 疫苗开发方面的专业知识来解决疟疾疫苗接种的一个重要的新目标。

“通过 mRNA Core 的经验，MIPS 团队将重点转移到应对疟疾疫苗接种的新挑战，”Pouton 教授说。

疟疾疫苗项目的成功彰显了mRNA技术的多功能性，它除了新冠疫苗之外还有许多应用。能够与位于帕克维尔区的WEHI团队合作开展这个项目，我感到非常欣慰，我们共享的专业知识有助于推动疟疾预防的新方法。

寄生虫生命周期中的脆弱阶段  

由于研究人员所称的种群瓶颈，针对蚊子体内的寄生虫具有战略优势。

虽然疟原虫在人类宿主体内数量众多，但只有一小部分能够发育成有性形态并在蚊子体内成功受精。这一瓶颈意味着，即使现阶段疟原虫数量略有减少，也能对传播产生重大影响。

阻断传播的疫苗——例如通过这项研究设计的针对蚊子体内疟原虫的疫苗——提供了一种战略性地阻止疟疾传播的方法，因为在疟疾数量最少且其生命周期最脆弱的地区。

多阶段消除策略  

该团队设想将 mRNA 疫苗视为多阶段战略的一部分，针对蚊子和人类宿主中的寄生虫。

通过将阻断传播的疫苗与作用于人体血液或肝脏阶段的疫苗结合起来，研究人员希望建立一种全面的防御机制，从而大幅减轻疟疾负担，并更接近消除疟疾。

Tham教授表示，WEHI 和 MIPS 之间的合作凸显了墨尔本生物医学区的实力以及 mRNA 技术将基础科学迅速转化为疫苗创新的潜力。

她说：“在单一研究生态系统内设计、配制和测试候选疫苗的能力加速了从发现到临床前验证的进程。”