综述：靶向Werner综合征蛋白治疗微卫星不稳定性癌症的机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了Werner综合征蛋白（WRN）作为合成致死靶点在微卫星不稳定性（MSI）癌症中的治疗潜力。文章详细解析了WRN在DNA修复、端粒维持及复制应激中的多重功能（涉及NHEJ、ATR/CHK1等通路），并重点探讨了WRN抑制剂（如HRO761、VVD-133214）通过合成致死机制选择性杀伤MSI-H/dMMR肿瘤细胞的策略。结合临床前数据，作者强调了WRN抑制剂与免疫治疗或化疗联用的协同效应，为结直肠癌、子宫内膜癌等MSI相关恶性肿瘤提供了精准治疗新方向。

　　

WRN helicase: synthetic lethality target in MSI cancers

Werner综合征蛋白（WRN）作为RecQ解旋酶家族成员，因其独特的3'-5'解旋酶和外切酶结构域成为基因组稳定的关键守护者。MSI-H/dMMR肿瘤因DNA错配修复缺陷导致非B型DNA二级结构堆积，而WRN通过解旋TA重复序列维持复制叉稳定性。当WRN功能缺失时，Mus81-Eme1内切酶过度切割引发染色体碎片化，最终导致MSI肿瘤细胞死亡——这一合成致死机制为靶向治疗奠定理论基础。

Structure of WRN

WRN蛋白包含1432个氨基酸，其结构域图谱显示：N端外切酶域（蓝色）、解旋酶/ATP酶域（黄色锌离子结合亚域）、RQC域（紫色）和HRDC域（绿色）协同完成DNA损伤应答。晶体结构（PDB ID:6YHR）揭示，HRO761等抑制剂通过变构结合D1/D2界面锁定WRN失活构象，而VVD-133214则共价修饰C727位点阻断解旋酶活性。

WRN in DNA repair

在双链断裂修复中，WRN通过Ku70/80异二聚体激活经典非同源末端连接（c-NHEJ），同时抑制MRE11/CtIP介导的替代性NHEJ（alt-NHEJ）。当DNA-PKcs募集WRN至断裂位点时，其外切酶活性可精确处理DNA末端。这种双重调控机制使WRN成为维持基因组完整性的核心枢纽。

WRN in telomere maintenance

端粒缩短是MSI肿瘤的早期事件。WRN与端粒保护蛋白TRF2相互作用，并通过PARP1介导的多聚ADP核糖基化调节端粒稳定性。在MSI结直肠癌中，端粒维持机制（TMMs）的亚型特异性激活模式进一步强化了WRN的临床相关性。

WRN inhibitors: from bench to bedside

临床前研究显示，WRN抑制剂对MSI-H肿瘤具有显著选择性：

• HRO761在PDX模型中与伊立替康（TOP1抑制剂）联用可实现肿瘤完全消退

• VVD-133214诱导核肿胀和广泛DNA双链断裂

• 新型衍生物如SL-4和天然产物MOL008980正在开发中

值得注意的是，p53野生型MSI肿瘤细胞通过PUMA通路增强凋亡响应，而p53缺失细胞仍保持WRN依赖性，提示治疗策略的多样性。

Future perspectives

尽管WRN抑制剂面临毒性挑战（可能诱发类似Werner综合征的副作用），但通过剂量优化（如与ATR抑制剂联用降低有效剂量）和生物标志物筛选（TA重复扩展检测），有望为MSI-H癌症患者提供突破性治疗方案。目前全球已有两项I期临床试验（NCT05838768、NCT06004245）正在评估其安全性，这标志着精准肿瘤学进入新的靶向时代。