台湾汉族人群空腹胰岛素及相关性状的多基因风险评分研究揭示代谢疾病遗传机制

本研究针对胰岛素调控与基因关系的未解之谜，由中国医学大学医院团队通过全基因组关联分析（GWAS）和多基因风险评分（PRS）技术，首次在台湾汉族人群中鉴定出PIP4K2A、FTO和rs3846601等空腹胰岛素相关新位点。研究构建的PRS模型不仅能预测胰岛素水平（R2=0.0067），还与2型糖尿病（T2D）（p=0.00021）和肥胖显著相关，为代谢疾病的早期风险评估提供了重要遗传工具。

　　

胰岛素作为调控血糖的核心激素，其异常与2型糖尿病、肥胖等代谢疾病密切相关。尽管已知胰岛素基因（INS）受PDX-1、MafA等转录因子调控，但不同人群的遗传变异如何影响空腹胰岛素水平仍存在巨大知识空白。台湾地区作为东亚人群的重要代表，其独特的遗传背景可能隐藏着未被发现的胰岛素调控密码。

中国医学大学医院的研究团队通过分析9，586名台湾汉族人的基因组数据，开展了一项里程碑式的研究。他们利用定制的TPMv1 SNP芯片（714，457个SNP）结合全基因组测序数据，对空腹胰岛素水平进行GWAS扫描，随后通过多阶段验证和PRS建模，揭示了台湾人群特有的遗传特征。这项开创性成果发表在《Cell》杂志，为代谢疾病的精准防控提供了新视角。

研究采用三大关键技术：1）基于电子病历（EMR）的大规模队列构建（n=9，586），严格排除糖尿病和胰腺疾病患者；2）全基因组关联分析结合Beagle 5.2基因型填充，获得14，064，987个高质量变异位点；3）创新性PRSice-2算法构建多基因风险模型，并应用LASSO回归整合年龄、性别等协变量提升预测效能（R²从0.0067提升至0.0408）。

主要发现

背景

胰岛素除调控糖代谢外，还通过抑制PEPCK、G6Pase等基因影响糖异生。既往GWAS在欧美人群中发现496个相关位点，但台湾汉族人群仅复制了FTO（rs1421085，p=5.99×10^-6）、ABO等7个位点，凸显种族差异性。

结果

1. 新遗传位点发现

   GWAS鉴定出160个潜在关联位点（p<1×10^-5），其中PIP4K2A（rs76807898，p=1.61×10^-6）和rs3846601在随访队列中验证成功。PIP4K2A作为磷脂酰肌醇激酶，其缺失可增强胰岛素信号通路PI(3，4，5)P₃产生，为药物开发提供新靶点。

2. PRS模型应用

   构建包含22，036个SNP的PRS模型：

   • 预测空腹胰岛素：在验证组中保持显著（Beta=0.079，p=0.011）

   • 疾病风险评估：T2D高风险组PRS比低风险组高1.152倍（p=0.00012），肥胖组PRS随BMI升高而递增（年轻人群p<10^-7）

3. 跨表型关联

   PheWAS分析显示PRS与48种疾病相关，包括：

   • 病态肥胖（p=8.01×10^-110）

   • 多囊卵巢（OR=1.377）

   • 非酒精性脂肪肝（Beta=0.137）

讨论与意义

这项研究首次系统描绘了台湾汉族人群空腹胰岛素遗传图谱，发现PIP4K2A等新靶点可能通过影响胰岛素信号转导（如PI3K/Akt通路）调控代谢。尽管孟德尔随机化未证实空腹胰岛素与T2D的因果关系（IVW p=0.719），但PRS模型在年轻人群中的预测效能突出，为早期干预提供分子标志物。

局限性在于未纳入环境因素（如饮食、运动），且老年人群预测效果衰减可能与其独特的胰岛素代谢特征有关。未来需开展功能实验验证PIP4K2A机制，并开发整合遗传-环境因素的风险预测系统。这项成果不仅填补了东亚人群胰岛素遗传学研究空白，更为个性化医疗实践奠定了科学基础。