冷加压试验中疼痛与自主神经输出的性别差异：揭示慢性疼痛的潜在机制

本研究针对慢性疼痛与自主神经系统（特别是交感神经活动MSNA）的关系，通过6分钟冷加压试验（CPT）探究了男女在持续性疼痛下的自主神经反应差异。研究发现女性在疼痛期间表现出更强的交感神经爆发频率（MSNA BF）响应，且疼痛与MSNA BF呈正相关、与MSNA BA呈负相关；男性则表现为疼痛与心率（HR）的显著关联。该成果为解释慢性疼痛的性别差异提供了新视角，对靶向自主神经的疼痛干预策略具有重要启示。

　　

慢性疼痛困扰着全球约20%的人口，其与心血管疾病的共病现象令人困惑——慢性疼痛患者患高血压的风险是普通人群的两倍，心血管死亡率显著升高。这种关联背后隐藏着怎样的生理机制？越来越多的证据指向自主神经系统，尤其是交感神经分支的异常活动。然而，关于持续性疼痛如何影响交感神经反应，以及这种关系是否存在性别差异，科学界仍知之甚少。更引人深思的是，女性在慢性疼痛患者中占比高达70%，这种显著的性别差异是否与自主神经系统的不同响应模式有关？

加拿大麦吉尔大学（McGill University）Alan Edwards疼痛研究中心与心血管健康实验室的联合团队在《Biology of Sex Differences》发表的重要研究，通过创新的实验设计揭开了这一谜题。研究人员采用6分钟延长版冷加压试验（CPT），同步记录18名健康青年（9男9女）的疼痛评分、肌肉交感神经活动（MSNA）、心率和血压，首次系统描绘了持续性疼痛下自主神经反应的性别差异图谱。

研究采用三项关键技术：1）微神经造影术（microneurography）记录腓总神经的MSNA信号，这是测量人类交感神经活动的金标准；2）标准化6分钟CPT诱发持续性疼痛，较传统1-3分钟方案更能模拟慢性疼痛特征；3）多参数同步采集系统，以1kHz采样率同步记录心电、连续血压和神经电信号。女性参与者均在月经周期低激素阶段（卵泡期或避孕药安慰剂期）接受测试，以排除激素波动干扰。

时间动态分析

研究发现，疼痛评分、心率（HR）、平均动脉压（MAP）和MSNA爆发频率（BF）在CPT开始30秒内均显著升高（p<0.001）。值得注意的是，女性MSNA BF增幅是男性的2.2倍（p=0.03），而男性主要表现为HR的持续升高。这种差异提示两性可能采用不同的自主神经策略应对持续性疼痛。

累积效应分析

通过计算曲线下面积（AUC），发现女性MSNA BF的累积变化显著高于男性（η²=0.26），而疼痛强度、HR和MAP的累积反应无性别差异。这表明尽管主观痛感相似，但女性的交感神经反应更为强烈。

相关性分析

最具突破性的发现是疼痛与自主神经参数的性别特异性关联：男性疼痛与HR显著正相关（r=0.69），而女性疼痛与MSNA BF正相关（r=0.67）、与MSNA BA负相关（r=-0.82）。这种"此消彼长"的模式暗示女性可能通过调节交感神经元募集策略（增加小神经元放电频率、减少大神经元激活）来应对疼痛。

这项研究首次系统揭示了持续性疼痛下自主神经反应的性别二态性。男性主要表现为副交感撤退（通过HR升高反映），而女性则展现出复杂的交感神经调节模式。这种差异可能源于：1）女性交感神经元更强的可塑性，能够通过调整放电频率和振幅的平衡维持血压稳定；2）持续交感激活可能通过脊髓伤害性通路敏化作用，成为女性慢性疼痛高发的神经生物学基础。

该发现具有三重重要意义：首先，为慢性疼痛的性别差异提供了机制性解释；其次，提示针对自主神经的疼痛治疗（如神经调节技术）需考虑性别特异性方案；最后，建立的6分钟CPT模型为后续慢性疼痛研究提供了新范式。正如通讯作者Charlotte W. Usselman和疼痛专家Jeffrey S. Mogil强调的，这项研究"架起了急性疼痛实验模型与慢性疼痛临床现实的桥梁"。

特别值得注意的是，女性表现出的MSNA BF与BA的负相关关系，可能代表着一种潜在的恶性循环——持续高频的小神经元放电可能导致神经递质耗竭，进而减弱疼痛抑制功能，这或是慢性疼痛"敏化"过程的关键环节。这一发现为理解功能性疼痛综合征的发病机制开辟了新视角。