FTO介导的CCL2 m6A去甲基化通过调控自噬和氧化应激促进胃癌进展

为解决胃癌(GC)进展中氧化应激与自噬的调控机制问题，研究人员通过生物信息学分析和实验验证，揭示了FTO介导的m6A去甲基化通过稳定CCL2 mRNA促进胃癌发展的新机制。研究发现CCL2通过抑制自噬和减轻氧化应激促进肿瘤生长，而YTHDF2可拮抗FTO对CCL2的稳定作用。该研究为胃癌治疗提供了FTO-CCL2轴这一潜在靶点。

这项研究揭示了胃癌(GC)发展过程中一个精妙的分子调控网络。研究人员首先通过生物信息学分析锁定氧化应激相关基因，发现趋化因子CCL2是影响预后的关键枢纽基因。实验证实CCL2在胃癌组织、患者血清和细胞系中异常高表达，且与不良预后显著相关。

深入机制研究发现，肥胖相关蛋白(FTO)作为m⁶A去甲基化酶，能够去除CCL2 mRNA上的甲基化修饰，从而增强其稳定性并促进表达。这种表观遗传调控导致CCL2水平升高，进而抑制细胞自噬过程，减轻氧化应激诱导的凋亡，最终促进胃癌细胞增殖和存活。有趣的是，m⁶A阅读蛋白YTHDF2被发现具有相反作用，可促进CCL2 mRNA降解，与FTO形成动态平衡。

研究团队通过RNA免疫共沉淀(RIP)、甲基化RNA免疫共沉淀(MeRIP)等技术证实了FTO对CCL2的直接调控作用。功能实验显示，敲低FTO会增加氧化应激水平、增强自噬并抑制肿瘤形成，而这些效应可被CCL2过表达所逆转。动物实验进一步验证了FTO-CCL2轴的促肿瘤作用。

这项研究不仅阐明了m⁶A修饰在胃癌中的调控机制，更为重要的是揭示了CCL2通过整合自噬和氧化应激信号通路促进肿瘤发展的新功能。FTO-CCL2调控轴的发现为开发新型胃癌治疗策略提供了理论依据和潜在靶点。