综述：常染色体显性肾小管间质肾病-UMOD（ADTKD-UMOD）研究进展

这篇综述系统阐述了由UMOD基因突变引发的常染色体显性肾小管间质肾病（ADTKD-UMOD）的临床特征与分子机制，重点探讨了内质网应激（ER stress）和未折叠蛋白反应（UPR）在疾病发生中的作用，并介绍了基因编辑（CRISPR/Cas9）和小分子药物（BRD4780/MANF）等最新治疗策略。文章为改善这种遗传性肾病的管理提供了重要参考。

　　

引言

常染色体显性肾小管间质肾病（ADTKD）是一组以肾小管间质损伤为主的遗传性疾病，临床表现为进行性肾功能不全、轻度蛋白尿及家族聚集性。目前已发现UMOD、HNF1B、MUC1等5个主要致病基因，其中UMOD基因突变导致的ADTKD-UMOD占比高达17%-61%。随着二代测序（NGS）技术的普及，该病诊断率显著提升，现已成为导致慢性肾脏病（CKD）的常见单基因疾病之一。

发病机制

UMOD基因功能与突变特征

UMOD基因位于16p12.3染色体，编码尿液中含量最丰富的蛋白质——尿调蛋白（uromodulin）。该蛋白由肾小管上皮细胞分泌，具有调节离子平衡、抗菌保护等功能。研究发现，>95%的致病突变集中在第3、4外显子，目前已鉴定出100余种突变类型，以错义突变最常见。这些突变会导致蛋白异常折叠，在内质网中累积并引发内质网应激。

病理损伤机制

UMOD突变蛋白的异常堆积会激活细胞凋亡通路，导致肾小管上皮细胞肿胀变形。同时，突变体还会触发局部免疫反应，形成抗UMOD抗体沉积，加速肾小管间质纤维化进程。值得注意的是，UMOD突变与高尿酸血症密切相关，这与肾小管尿酸排泄功能受损有关。

临床管理

诊断标准

根据KDIGO指南，确诊需满足：①家族史+临床病理特征（进行性肾功能下降、夜尿增多等）；②基因检测发现UMOD致病突变。肾活检可见特征性改变：85%病例经PAS染色能检测到UMOD蛋白异常沉积，且沉积程度与估算肾小球滤过率（eGFR）呈显著正相关（Spearman's ρ=0.709）。

治疗策略

目前尚无特效疗法，主要参照CKD管理方案：

• 控制并发症：别嘌醇治疗高尿酸血症（妊娠期禁用）

• 避免肾毒性药物：如非甾体抗炎药（NSAIDs）

• 肾脏替代治疗：终末期患者可选择移植（移植肾不受基因影响）

前沿进展

基因编辑技术为治疗带来新希望：

1. 生物标志物发现：尿液中的BiP蛋白可作为早期内质网应激标志物

2. 靶向清除策略：过表达MANF蛋白可促进自噬清除突变UMOD

3. 小分子药物：BRD4780通过调控TMED蛋白家族促进突变体降解

结论

随着全球筛查研究的深入和疾病模型的完善，ADTKD-UMOD的诊疗体系正加速发展。未来研究将聚焦于精准干预策略的开发，为改善患者预后提供新途径。