综述：钙过氧化物纳米药物在乳腺癌治疗中的最新进展

这篇综述系统总结了CaO2纳米药物通过产氧(O2)、过氧化氢(H2O2)和钙离子(Ca2+)的多重机制，在逆转乳腺癌缺氧微环境(TME)、增强化学动力学治疗(CDT)和光动力治疗(PDT)等方面的突破性应用，并指出其临床转化面临的稳定性、生物相容性等挑战。

　　

2 CaO₂纳米颗粒在乳腺癌单药治疗中的应用

作为典型的实体肿瘤，乳腺癌的肿瘤微环境(TME)具有缺氧、酸化和高还原性特征，这些因素通过多种机制导致治疗抵抗。CaO₂在酸性或中性环境中可产生多种生物活性分子(金属离子、H₂O₂、O₂和OH^-)，使其成为癌症治疗的有前途的生物材料。

化疗增敏

缺氧乳腺癌细胞通过缺氧诱导因子-1(HIF-1)激活上调多药耐药蛋白如P-糖蛋白(P-gp)的表达。CaO₂纳米颗粒通过氧合肿瘤微环境，抑制HIF-1/P-gp信号通路，恢复化疗敏感性。例如，CaO₂修饰的磁性纳米颗粒与阿霉素(DOX)整合，可诱导HIF-1α泛素化/蛋白酶体降解和自噬抑制，最终触发肿瘤细胞凋亡。

光动力治疗(PDT)增效

PDT依赖光敏剂、光和氧气生成细胞毒性单线态氧(¹O₂)。CaO₂纳米颗粒作为产氧佐剂可显著改善缺氧限制。例如，光激活脂质体将CaO₂嵌入疏水脂质双层，甲基蓝(MB)负载于亲水核心，光照触发¹O₂介导的脂质过氧化和脂质体崩解，加速氧释放。与MnO₂联用可催化H₂O₂分解进一步放大氧生成。

化学动力学治疗(CDT)创新

CaO₂通过水解产生H₂O₂，经Fe₃O₄催化Fenton反应生成·OH实现自给式CDT。针对肿瘤高谷胱甘肽(GSH)的挑战，Fe³⁺螯合CaO₂纳米颗粒利用GSH将Fe³⁺还原为Fe²⁺，既中和抗氧化防御又增强氧化应激。CD47靶向分子印迹聚合物(MIPs)则通过GSH触发释放Cu²⁺，实现位点特异性CDT。

离子干扰疗法(IIT)突破

pH敏感型透明质酸钠修饰CaO₂纳米颗粒(SH-CaO₂ NPs)通过钙超载和钙化诱导肿瘤特异性细胞毒性，钙离子载体(A23187)可协同增强杀伤效果。研究揭示Ca²⁺与活性氧(ROS)存在交叉对话，相互放大应激效应。

高强度聚焦超声(HIFU)增强

SiO₂包被CaO₂纳米颗粒通过双重机制增强HIFU：氧气泡生成增强空化效应改善超声成像和组织消融；HIFU诱导的热能将残余H₂O₂转化为O₂，形成自持续治疗循环。

3 CaO₂辅助联合治疗策略

多功能CaO₂的双重产O₂/H₂O₂能力使其成为联合治疗的理想平台。典型案例如硅酸锰纳米颗粒共载CaO₂和吲哚菁绿(ICG)，月桂酸相变材料修饰实现缺氧条件下PDT/CDT协同——CaO₂衍生的O₂增强ICG介导的PDT，锰组分氧化GSH并催化H₂O₂生成·OH。

4 挑战与展望

稳定性优化

CaO₂固有的水不稳定性需要 robust 封装策略。虽然脂质双层、聚合物基质和金属有机框架(MOFs)改善了短期稳定性，但生理条件下的长期完整性仍是挑战。未来应聚焦动态稳定机制，如刺激响应壳层在TME中选择性降解。

生物相容性提升

与临床成熟的有机纳米载体(如脂质体)不同，无机CaO₂面临聚集倾向和脱靶沉淀问题。将CaO₂嵌入可生物降解的无机支架(如二氧化硅或磷酸钙)，或用FDA批准聚合物(如PEG或透明质酸)功能化表面，可降低系统毒性。

肿瘤选择性保障

虽然癌细胞高基础ROS水平和低抗氧化防御赋予治疗选择性，但CaO₂制剂的长期全面毒性评估仍缺乏。需系统研究大动物模型中的生物分布、免疫原性和器官特异性蓄积。整合肿瘤靶向配体(如叶酸或HER2抗体)或微环境响应触发器(如pH敏感接头)可进一步提高特异性。

纳米制剂标准化

当前研究重功能创新轻工艺优化。关键参数包括：粒径精确控制(<100 nm增强EPR效应)、形态设计(球形vs各向异性)、符合GMP指南的可放大合成方案和批次重现性。微流控技术——已成功用于COVID-19 mRNA疫苗脂质纳米粒(LNP)生产——为CaO₂纳米复合材料合成提供可行路径。

深化临床前研究

目前几乎所有CaO₂介导的乳腺癌治疗研究均在荷瘤小鼠中进行，且主要使用4T1和MCF7细胞系。缺乏高等哺乳动物实验数据严重阻碍临床转化。需要采用先进动物模型全面阐明CaO₂治疗机制，而非通过小动物实验简单重复功能验证。

5 结论

CaO₂基纳米治疗药物通过独特融合氧调节、ROS放大和离子干扰，代表了乳腺癌治疗的范式转变。其临床转化取决于稳定性、生物相容性、选择性和可生产性等相互关联挑战的解决。通过跨学科研究持续创新，CaO₂纳米药物或将从实验探索发展为难治性乳腺癌患者的新希望。