下丘脑室旁核PGF2α信号受损通过PVNOXT→TNCGABA神经环路促进硝酸甘油诱导的慢性偏头痛中枢敏化

本研究揭示下丘脑室旁核(PVN)催产素(OXT)神经元通过PVNOXT→三叉神经尾侧核(TNC)GABA神经环路调控偏头痛中枢敏化的新机制。研究人员发现慢性偏头痛小鼠PVN中前列腺素F2α(PGF2α)受体(FP)表达下降导致神经元活性降低，通过化学遗传学激活该通路可增强TNC区γ-氨基丁酸(GABA)释放并缓解痛觉超敏，为慢性偏头痛治疗提供新靶点。

　　

偏头痛作为全球第二大致残性疾病，约3%的发作性偏头痛患者会进展为慢性偏头痛，其特征是每月头痛发作超过15天且伴随三叉神经尾侧核(TNC)中枢敏化。尽管已知下丘脑室旁核(PVN)参与疼痛调控，但PVN催产素(OXT)神经元如何通过特定神经环路调控偏头痛慢性化进程仍是未解之谜。

攀枝花市中心医院麻醉科的研究团队在《The Journal of Headache and Pain》发表的研究中，首次解析了PVN^OXT→TNC^GABA神经环路在慢性偏头痛中的作用机制。通过硝酸甘油(NTG)诱导的小鼠模型，研究人员发现反复NTG注射会导致PVN中PGF_2α水平升高但FP受体表达下降，进而削弱PVN OXT神经元活性，最终减少TNC区GABA能抑制性神经递质释放。

研究采用HSV(H129)顺行跨突触追踪技术结合RNAscope原位杂交，首次证实PVN OXT神经元直接投射至TNC GABA能神经元。通过化学遗传学激活PVN OXT神经元可显著改善慢性偏头痛小鼠的眶周机械痛和冷触痛觉超敏，该效应可被TNC局部注射OXTR拮抗剂L-368,899逆转。更关键的是，研究团队通过Cre依赖性AAV载体在PVN OXT神经元中特异性过表达FP受体，成功恢复神经元活性并缓解慢性偏头痛症状。

主要技术方法

研究建立NTG诱导的急/慢性偏头痛小鼠模型，采用Von Frey纤维丝和丙酮试验评估痛觉超敏；通过HSV顺行跨突触追踪和RNAscope多重荧光原位杂交解析神经环路；运用AAV病毒载体实现PVN OXT神经元的化学遗传学激活(hM3Dq)和FP受体特异性过表达；结合免疫荧光、Western blot和ELISA检测分子表达变化；采用全细胞膜片钳记录验证神经元电活动。

PVN OXT神经元投射至TNC GABA神经元

• 通过H129病毒示踪技术发现PVN OXT神经元直接支配TNC区神经元

• RNAscope显示86.7%的PVN投射TNC神经元为GABA能(Slc32a1⁺)

慢性偏头痛中PVN OXT神经元活性降低

• 反复NTG注射使PVN OXT神经元c-fos表达较急性模型降低41.2%

• TNC区OXT和GABA含量分别减少35.7%和28.4%

PGF_2α-FP信号通路异常

• 慢性偏头痛小鼠PVN PGF_2α水平升高1.8倍但FP蛋白表达下降62.3%

• 动态监测显示FP下调始于第5天NTG注射，与PGF_2α升高呈负相关

化学遗传学激活的治疗效应

• CNO激活hM3Dq⁺ PVN OXT神经元使TNC GABA释放增加2.1倍

• 眶周机械痛阈值从0.16g提升至0.52g（P<0.01）

FP过表达恢复神经元功能

• AAV-CMV-DIO-PTGFR转染使PVN OXT神经元PTGFR mRNA表达增加3.7倍

• c-fos阳性神经元比例从23.5%恢复至68.2%（P<0.01）

该研究创新性揭示PVN^OXT→TNC^GABA神经环路通过PGF_2α-FP信号通路调控偏头痛慢性化进程。临床意义在于：①阐明FP受体下调是偏头痛慢性化的重要分子机制；②证实靶向增强PVN OXT神经元活性可逆转中枢敏化；③为开发基于OXT-FP轴的非阿片类镇痛策略提供理论依据。研究局限性在于仅使用雄性小鼠，未来需探究性别差异对治疗效果的影响。