tau蛋白病理与Aβ沉积的时空关联性：重新审视阿尔茨海默病连续体假说

为解决阿尔茨海默病(AD)与原发性年龄相关tau蛋白病(PART)的病理学争议，Heiko Braak团队通过分析海马区tau包涵体的时空分布特征，证实AD典型tau病理可独立于Aβ沉积发生，且APOEε4携带者的病理进展模式支持AD连续体假说。该研究推翻PART作为独立疾病的观点，为AD早期干预提供新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，关于阿尔茨海默病(AD)的发病机制长期存在"鸡与蛋"的争论：究竟是β淀粉样蛋白(Aβ)沉积触发tau蛋白病理，还是tau异常早于Aβ病变？这个问题不仅关乎基础理论，更直接影响临床干预策略的制定。近年来兴起的原发性年龄相关tau蛋白病(PART)概念，将缺乏Aβ沉积的tau病理视为独立疾病，进一步加剧了学术争议。

德国乌尔姆大学（University of Ulm）神经解剖研究所的Heiko Braak和Kelly Del Tredici团队在《Acta Neuropathologica》发表重要研究，通过系统分析海马区tau包涵体的时空发展轨迹，揭示了AD病理连续体的本质。研究人员采用Braak NFT分期系统（神经原纤维缠结分期），结合APOE基因分型和Aβ沉积相位分析，对涵盖青年至老年的人群脑样本进行病理学评估。关键发现包括：tau病理最早可始于20岁人群的经内嗅皮层，且APOEε4纯合子携带者即使缺乏Aβ沉积，仍呈现AD典型NFT进展模式；在恒河猴模型中观察到3R+4R tau（3重复/4重复tau亚型）与Aβ斑块的独立发生现象。

海马区tau病理的时空特征

研究团队通过免疫组化技术证实，tau包涵体在缺乏Aβ沉积的年轻个体中已呈现AD特征性分布模式，且CA2区tau沉积并非PART特异性标志。值得注意的是，两例NFT V期（Braak分期第五阶段）的APOEε4携带者完全缺乏Aβ沉积，直接挑战了"严重tau病理必伴Aβ"的传统认知。

APOE基因型的关键作用

数据分析显示，ε4等位基因（APOEε4）携带者在各NFT分期均有分布，包括被认为属于"PART范畴"的早期病例。特别是一组ε4/ε4纯合子个体表现出NFT II期病理，这与遗传性AD（家族性阿尔茨海默病）的病理特征高度重叠。

恒河猴模型的佐证

在APOEε4纯合子恒河猴中，研究人员观察到与人类AD高度相似的tau折叠结构（配对螺旋纤维，PHF）和神经炎性斑块(NPs)形成过程。38岁认知受损猴子的病理分期对应人类pretangle 1b至NFT IV期，证实tau与Aβ病理可平行发展。

讨论与意义

这项研究从根本上动摇了PART作为独立疾病分类的病理学基础：首先，tau病理的时空发展轨迹在AD与所谓PART病例间呈现连续性；其次，APOEε4这一AD主要遗传风险因素在两类病例中均发挥作用；更重要的是，恒河猴模型重现了人类AD的双病理独立发生现象。这些发现支持修正版的淀粉样蛋白级联假说——Aβ可能加速而非启动tau病理进程。

从临床转化角度看，研究强调早期识别tau病理的重要性：在NFT I-III期（临床前期）已存在神经元程序性死亡，而此时Aβ沉积尚未出现。这为开发针对tau病理的早期干预策略提供了理论依据，同时提示单纯靶向Aβ的治疗可能存在时间窗局限。论文最后呼吁学界重新审视AD病理连续体概念，避免因人为划分PART与AD而阻碍对疾病本质的认知。