脂肪干细胞外泌体通过激活KITL/KIT/PI3K/AKT通路治疗4-乙烯基环己烯二环氧化物诱导的早发性卵巢功能不全

本研究针对早发性卵巢功能不全(POI)这一临床难题，研究人员通过脂肪干细胞(ADSCs)及其外泌体(ADSC-EVs)干预4-乙烯基环己烯二环氧化物(VCD)诱导的大鼠POI模型，发现ADSC-EVs能显著改善卵巢功能，其机制涉及抑制颗粒细胞凋亡和激活KITL/KIT/PI3K/AKT信号通路。该研究为POI的细胞无治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

卵巢早衰这个"隐形杀手"正困扰着全球2-4%的育龄女性，40岁前卵巢功能衰退带来的不孕和激素紊乱严重影响着患者生活质量。传统激素替代疗法治标不治本，而干细胞治疗虽前景广阔却面临免疫排斥等风险。面对这一临床困境，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院生殖医学中心的研究团队将目光投向了脂肪干细胞外泌体这一"细胞信使"，在《Stem Cell Research 》发表的研究成果为POI治疗带来了新希望。

研究人员采用VCD诱导建立渐进性POI大鼠模型，通过纳米颗粒追踪分析(NTA)和透射电镜(TEM)表征ADSC-EVs，结合卵巢原位注射、ELISA激素检测、TUNEL凋亡分析等技术，系统评估了ADSC-EVs的治疗效果。全转录组测序和4D-DIA蛋白质组学揭示了外泌体的活性成分。

研究结果显示，VCD处理15天成功建立了与人类POI进展相似的动物模型，表现为动情周期紊乱、AMH下降和原始/初级卵泡减少。ADSC-EVs治疗组展现出显著疗效：动情周期恢复率提高2.3倍，原始卵泡数量增加68%，血清E₂和AMH水平分别回升至(45.7±3.2)pg/mL和(8.1±0.5)ng/mL，优于ADSCs治疗组。机制研究发现，ADSC-EVs通过双重作用改善卵巢功能：一方面下调颗粒细胞凋亡标志物BAX(降低62%)和Caspase3(降低57%)，上调BCL-2(增加2.1倍)；另一方面激活KITL/KIT/PI3K/AKT通路，其中KITL表达量提升3.8倍。SMART-Pico测序显示ADSC-EVs富含Kit和PI3K mRNA，蛋白质组学证实其PI3K/AKT通路相关蛋白显著富集。

这项研究首次阐明ADSC-EVs通过"凋亡抑制-通路激活"双机制治疗VCD诱导的POI，其疗效甚至优于亲代ADSCs。外泌体治疗规避了细胞移植风险，且mRNA/蛋白组学分析为质量评价提供了分子标志物。该成果不仅为POI提供了新型无细胞治疗方案，也为其他器官功能衰退疾病的再生医学研究提供了范式。未来研究可进一步优化外泌体递送系统，探索人源化治疗策略，推动这一技术向临床转化。