血浆pTau217作为阿尔茨海默病生物标志物的潜在应用：评估淀粉样蛋白和tau蛋白病理特征及认知衰退预测

本研究针对阿尔茨海默病(AD)生物标志物检测的临床需求，通过大样本队列(2,919例)验证了血浆磷酸化tau217(pTau217)对淀粉样蛋白β(Aβ)和tau蛋白PET成像的预测效能。研究发现pTau217能准确区分A/T(Aβ/tau)生物标志物谱(AUC 0.96/0.90)，并有效预测认知衰退轨迹(β=-1.061,P<0.001)，为AD的无创诊断和疾病分期提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的病理特征一直是神经科学领域的研究重点，其两大标志性病理改变——淀粉样蛋白β(amyloid-β, Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结，被认为是疾病进展的核心驱动因素。尽管正电子发射断层扫描(PET)技术能够直观显示脑内Aβ和tau蛋白沉积，但其高昂成本和放射性暴露限制了临床普及。在此背景下，寻找能够准确反映AD病理特征且便于临床推广的血浆生物标志物成为研究热点，其中磷酸化tau217(pTau217)因其与Aβ和tau病理的双重关联性备受关注。

韩国痴呆克服与加速痴呆研究注册中心(K-ROAD)的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的重要研究，系统评估了血浆pTau217在AD诊断和预后预测中的价值。这项涉及2,919名参与者的多中心研究创新性地将血浆生物标志物与PET成像相结合，不仅验证了pTau217对A/T生物标志物谱的预测能力，还首次探索了其在Aβ和tau病理分期中的应用潜力。

研究采用了多项关键技术方法：通过ALZpath免疫分析法检测血浆pTau217浓度；使用¹⁸F-Florbetaben或¹⁸F-Flutemetamol进行Aβ PET成像，采用区域直接比较Centiloid(rdcCL)方法定量；对亚组(n=159)进行¹⁸F-AV1451 tau PET扫描；基于PET结果定义A/T生物标志物谱和病理分期；通过线性混合效应模型分析纵向Mini-Mental状态检查(MMSE)评分变化。

主要研究结果

A/T生物标志物谱预测

研究发现血浆pTau217与Aβ PET摄取(r=0.76)和tau PET摄取(r=0.61)均呈显著相关。通过受试者工作特征(ROC)分析确定的最佳cutoff值：预测Aβ PET阳性的pTau217阈值为0.5 pg/ml(AUC=0.96)，预测tau PET阳性的阈值为0.84 pg/ml(AUC=0.90)。基于这些阈值定义的A_ptau+/T_ptau+和A_ptau+/T_ptau-组均显示出比A_ptau-/T_ptau-组更显著的MMSE下降(β=-1.061和-0.322，均P<0.001)。

Aβ PET分期

pTau217能有效区分Aβ PET分期：区分G+Str-与G-Str-的阈值为0.36 pg/ml(AUC=0.86)，区分G+Str+与G+Str-的阈值为0.69 pg/ml(AUC=0.83)。G_ptau+Str_ptau+和G_ptau+Str_ptau-组均表现出比G_ptau-Str_ptau-组更快的认知衰退(β=-0.984和-0.225，P<0.01)。

Tau PET分期

pTau217对tau PET分期的预测能力相对较弱：区分MTL+NEO-与MTL-NEO-的AUC为0.71，区分MTL+NEO+与MTL+NEO-的AUC为0.90。尽管如此，MTL_ptau+NEO_ptau+组仍显示出显著的认知功能下降(β=-1.143,P<0.001)。

讨论与意义

这项研究首次系统评估了血浆pTau217在AD病理分期中的应用价值。结果表明，pTau217不仅能准确识别Aβ和tau病理的存在，还能在一定程度上反映病理负担的程度。特别是在预测认知衰退方面，基于pTau217定义的生物标志物谱显示出与PET相当的预测效力，这为AD的早期干预和疗效监测提供了重要工具。

研究的局限性在于tau PET样本量较小(n=159)，可能影响分期分析的可靠性。此外，pTau217对早期tau病理(如内侧颞叶沉积)的敏感性不足，提示未来可能需要联合其他tau特异性标志物(如CSF MTBR-tau243)以提高检测精度。

这项研究为AD的血液诊断提供了重要证据，特别是在Aβ靶向免疫治疗时代，能够便捷地区分"低tau"和"高tau"人群对治疗决策具有重要价值。随着检测技术的标准化和验证研究的深入，血浆pTau217有望成为临床实践中AD诊断和分期的有力工具，推动精准医疗在神经退行性疾病领域的应用。