抑制脂质积累策略缓解具核梭杆菌感染的结直肠癌机制研究

研究人员针对具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)感染与结直肠癌(CRC)发展的关联展开研究，通过多组学分析发现Fn通过NF-κB-FASN-CPT1通路促进脂质积累，证实动物双歧杆菌(B.animalis)和熊去氧胆酸(UDCA)可有效抑制Fn诱导的肿瘤生长，为靶向微生物-脂质代谢轴的CRC治疗提供新策略。

　　

在人体复杂的肠道微生态中，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)这个口腔常见致病菌近年来被发现在结直肠癌(CRC)组织中异常富集。这种"跨界"微生物不仅能够通过特定黏附素FadA与宿主E-钙黏蛋白结合形成致癌信号环路，还能诱导肿瘤细胞产生化疗耐药性。更令人担忧的是，Fn感染会显著促进CRC细胞的脂质积累——这一现象与肿瘤微环境重塑、能量代谢重编程等恶性特征密切相关。然而，Fn如何调控脂质代谢？能否通过干预这一过程来遏制CRC进展？这些问题成为当前微生物-肿瘤互作研究的关键突破口。

兰州大学药学院的研究团队在《Microbiome》发表的最新研究，通过整合临床队列多组学分析和动物模型验证，系统揭示了Fn通过NF-κB-FASN-CPT1信号轴驱动脂质积累的分子机制，并创新性地提出基于胆汁酸代谢调控和药物重定位的双重干预策略。研究人员首先对133例临床样本(健康人、腺瘤和CRC患者)进行宏基因组和代谢组分析，随后建立AOM-DSS化学诱导的小鼠CRC模型，结合体外细胞实验验证关键发现，最终筛选出具有临床应用潜力的治疗药物。

关键技术方法包括：1) 对40例CRC患者和45例健康对照进行粪便shotgun宏基因组测序和LC-MS/MS代谢组分析；2) 构建AOM-DSS诱导的Fn感染小鼠CRC模型；3) 异源表达胆汁酸水解酶(BSH)基因的工程菌验证；4) 520种FDA批准药物的高通量筛选；5) 分子对接和表面等离子共振(SPR)分析药物靶点结合特性。

微生物生态失衡特征

通过对62例人粪便样本的16S rRNA测序发现，CRC患者呈现Fn显著富集而双歧杆菌(Bifidobacterium)耗竭的特征。宏基因组分析进一步证实，Fn-high CRC样本中脂类和类脂分子代谢通路显著富集。这种菌群失衡与临床病理特征密切相关——例如Muribaculaceae等有益菌的丰度与肿瘤数量呈显著负相关。

动物双歧杆菌的抑癌机制

选择天然耐酸的动物双歧杆菌(B.animalis)进行功能验证，发现其酸性代谢产物(主要是乙酸)可有效抑制Fn生物膜形成，下调毒力因子FadA/Fap2表达。在AOM-DSS小鼠模型中，B.animalis干预使肿瘤数量减少42%，同时恢复肠道屏障蛋白ZO-1和黏蛋白MUC-2表达。代谢组分析显示，治疗组3-表胆酸水平升高，而甘油磷脂等促炎脂质显著降低。

胆汁酸代谢调控轴

全基因组测序鉴定出B.animalis的胆汁酸水解酶(BSH)基因，将其异源表达于大肠杆菌构建工程菌E.coli-BSH。该菌能有效水解牛磺胆酸(TCA)，产生具有抑菌活性的游离胆汁酸。特别值得注意的是，熊去氧胆酸(UDCA)可抑制Fn诱导的脂滴积累(降低67%)，并通过阻断NF-κB信号下调脂肪酸合酶(FASN)和肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)表达。

药物重定位发现

基于FASN靶点的虚拟筛选发现抗精神病药五氟利多(penfluridol)与FASN活性口袋关键氨基酸Phe2370/His2481/Glu2251有强结合力(KD=4.35μM)。在移植瘤模型中，penfluridol使Fn感染组的肿瘤体积缩小58%，效果显著优于5-FU单药治疗。联合脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)可逆转Fn诱导的5-FU耐药性，协同抑制肿瘤细胞球体生长。

这项研究的重要意义在于：首次阐明Fn通过"微生物-胆汁酸-脂质代谢"轴促进CRC发展的完整机制；验证B.animalis和UDCA通过重塑肠道微生态和代谢网络发挥抗癌作用；创新性地将penfluridol重定位为靶向FASN的抗菌抗肿瘤药物。这些发现为开发针对Fn阳性CRC的精准治疗策略提供了理论依据，特别是工程菌干预与老药新用的组合策略，具有显著的临床转化潜力。未来研究可进一步优化合成菌群组合，并在不同临床分型的CRC患者中验证这些干预措施的疗效。