血管生成素-2通过结合FGFR2抑制FGF信号通路延缓皮肤伤口愈合的机制研究

本研究揭示了血管生成素-2（Ang2）作为成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的新型配体，通过抑制FGF/FGFR2信号通路延缓皮肤伤口血管生成和愈合过程。美国国立癌症研究所团队发现Ang2能独立于Tie2受体直接结合FGFR2，并开发AMG386抑制剂阻断该相互作用，为促进伤口愈合提供了新治疗靶点。

　　

皮肤伤口愈合是一个复杂的生物学过程，涉及凝血、炎症、血管新生和组织重塑等多个阶段。尽管现代医学在伤口护理方面取得了显著进展，但对于慢性伤口、糖尿病足溃疡等难愈性伤口的治疗仍面临重大挑战。血管生成作为伤口修复的关键环节，其调控机制尚未完全阐明。血管生成素-2（Angiopoietin-2, Ang2）作为血管稳态的重要调节因子，在伤口微环境中表达升高，但其在伤口修复中的具体作用机制存在争议。

美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, National Institutes of Health）的Minji Sim等研究人员在《Angiogenesis》发表的研究，首次揭示了Ang2通过结合成纤维细胞生长因子受体2（Fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2）抑制FGF信号通路的新机制。研究团队运用蛋白质互作分析（LC-MS-MS）、AlphaFold结构预测、内皮细胞迁移实验和小鼠伤口模型等关键技术，系统研究了Ang2在伤口愈合中的作用。

研究首先通过免疫沉淀和质谱分析发现Ang2与FGFR2存在直接相互作用。AlphaFold2和AlphaFold3结构预测显示，Ang2与FGFR2的结合位点不同于FGF1的结合位点，形成独特的空间构象。体外实验证实，Ang2能抑制FGF1/FGF2诱导的FGFR2磷酸化，降低Erk1/2、AKT和STAT3等下游信号分子的活化。功能实验表明，Ang2显著抑制FGF1促进的内皮细胞迁移和"伤口"闭合。

在小鼠皮肤伤口模型中，局部应用Ang2延缓伤口愈合，伴随血管生成减少和间充质细胞募集受阻。相反，使用Ang2抑制剂AMG386或特异性中和抗体REGN910能加速伤口闭合，增加伤口部位CD31⁺内皮细胞和CD45⁺炎症细胞的浸润。免疫荧光分析显示，Ang2处理组的伤口中磷酸化FGFR2（p-FGFR）阳性细胞显著减少，而AMG386处理组则增加。

这项研究的重要发现在于：Ang2是FGFR2的新型配体，其通过抑制FGF/FGFR2信号通路延缓伤口血管生成和愈合；靶向阻断Ang2-FGFR2相互作用可促进伤口修复。该发现不仅阐明了Ang2在伤口愈合中的抑制作用机制，还为开发新型促愈合药物提供了理论依据。AMG386作为已进入临床试验的Ang2抑制剂，在伤口治疗领域展现出良好的转化应用前景。

研究创新性地揭示了Ang2调控血管生成的双重受体机制（Tie2依赖和非依赖途径），为理解Ang2的"上下文依赖性"功能提供了新视角。在伤口微环境中，Ang2通过抑制促血管生成的FGF信号，与已知的VEGF等因子形成动态平衡，精细调控血管新生过程。这一发现对糖尿病伤口、慢性溃疡等血管生成障碍相关疾病的治疗具有重要指导意义。