血管内皮细胞UHRF1通过表观遗传调控血管生成关键基因表达的机制研究

为解决表观遗传调控在血管生成中的关键作用问题，研究人员开展关于UHRF1调控胚胎血管发育和缺血性血管再生的研究。通过构建内皮细胞特异性UHRF1敲除小鼠模型，结合AAV9-TIE-2-shUHRF1病毒载体和糖尿病ECFCs实验，发现UHRF1通过调控H3K4me3/H3K27me3修饰水平影响VEGFR2/CD31等血管生成关键因子的表达，为缺血性疾病治疗提供新靶点。

　　

表观遗传调控在血管生成中的作用日益受到重视。含有PHD和RING指结构域的泛素样蛋白1（UHRF1）作为关键表观调控因子，被发现对胚胎血管发育具有决定性影响。研究显示，内皮细胞特异性敲除UHRF1的小鼠在胚胎期（E11.5-15.5）出现显著发育障碍，表现为个体尺寸异常、器官发育缺陷以及卵黄囊血管稀疏，甚至导致胚胎死亡。

在下肢缺血模型中，小鼠缺血肌肉组织的UHRF1表达水平与血管再生程度呈正相关。研究人员创新性构建了携带TIE-2启动子的AAV9-shUHRF1病毒载体，特异性敲低血管内皮细胞中的UHRF1后，小鼠下肢血流灌注显著恶化。机制研究表明：UHRF1敲低会损害内皮集落形成细胞（ECFCs）的管腔形成能力，而在糖尿病ECFCs（通常UHRF1低表达）中过表达UHRF1，则能显著增强该能力。

RNA测序分析揭示差异表达基因主要富集于血管生成相关通路。qPCR和蛋白质印迹证实，血管生成因子（VEGF、PDGF、ANGPT1）和内皮标志物（VEGFR2、CD31、c-Kit）的表达均受UHRF1调控。染色质免疫共沉淀（ChIP）实验更发现，UHRF1能直接结合VEGFR2和CD31的启动子区，动态调节组蛋白甲基化修饰（H3K4me3和H3K27me3）的富集水平。有趣的是，通过改变这些组蛋白修饰水平，可分别逆转CD31和VEGFR2的表达。这些发现阐明UHRF1通过表观遗传机制调控血管生成基因表达谱，为开发新型促血管再生疗法提供了分子靶点。