前列腺癌药物重定位的基因组与生物信息学整合策略：ESR2和MAP2K1靶向治疗新发现

本研究针对晚期前列腺癌治疗选择有限的临床困境，通过整合GWAS和PheWAS数据库的10,911个SNPs数据，结合六项功能注释标准筛选出77个前列腺癌风险基因。研究人员采用CMap转录组分析和分子对接技术，发现雌激素衍生物（Estradiol-benzoate/Estradiol-cypionate）和MEK抑制剂（Selumetinib）对ESR2和MAP2K1靶点具有显著作用，为晚期前列腺癌提供了26个潜在新治疗方案。该研究发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》，为加速肿瘤精准治疗开发提供了创新方法论。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，每年导致数十万人死亡，尤其令人担忧的是晚期患者对现有疗法如雄激素剥夺治疗（ADT）极易产生耐药性。这种"治疗困局"促使科学家们将目光投向药物重定位策略——通过挖掘已有药物的新用途来突破研发瓶颈。

印尼Ahmad Dahlan大学药学院的研究团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表了一项创新研究。他们另辟蹊径地从基因组学角度切入，系统分析了GWAS和PheWAS数据库中的10,911个单核苷酸多态性（SNPs），通过六维功能评分体系（包括错义突变、cis-eQTL、KO小鼠表型等）锁定77个关键风险基因。最引人注目的是，他们发现常用于妇科疾病的雌激素制剂和抗肿瘤药物Selumetinib可能"跨界"成为前列腺癌治疗的生力军。

研究主要采用三大技术手段：首先基于亚洲人群遗传数据（r²>0.8）筛选前列腺癌相关SNPs；其次运用CMap数据库分析PC3细胞系的转录组响应；最后通过AutoDock等软件进行分子对接验证。特别值得注意的是，来自GWAS Catalog的530个核心SNPs与PheWAS的77个SNPs构成了研究的数据基石。

前列腺癌相关基因的鉴定

通过对607个独特SNPs的分析，研究团队发现10,911个代理SNPs关联554个基因。这些基因中，48个携带错义突变，107个具有cis-eQTL特征，为后续靶点筛选提供了丰富素材。

前列腺癌生物风险基因的优先排序

采用六项功能标准评分后，21个基因在KO小鼠模型中表现突出，88个参与蛋白互作网络，66个涉及KEGG癌症通路。最终77个"高分基因"（评分≥2）被确认为核心风险基因，通过STRING数据库扩展至127个潜在药物靶点。

药物重定位的系统发现

在59个候选药物中，11个是已批准的前列腺癌药物（如Enzalutamide），22个处于临床/临床前研究阶段。CMap分析显示，靶向ESR2的Estradiol-benzoate（CMap评分84.43）和Estradiol-cypionate（评分80.62）能显著逆转疾病基因表达模式，分子对接证实其与ESR2结合能低至-9.3 kcal/mol。MEK抑制剂Selumetinib对MAP2K1也展现强效结合，而雄激素受体（AR）靶向药Danazol和Oxymetholone则表现相对较弱。

这项研究开创性地构建了"基因组-生物信息学-药物重定位"三位一体的研究范式。不仅验证了现有疗法的分子基础，更重要的是发现了26个全新候选药物，其中雌激素制剂对ESR2的靶向作用尤为值得关注。尽管类器官模型等转化研究仍面临挑战，但该工作为突破晚期前列腺癌治疗瓶颈提供了新思路——通过整合公共基因组数据与计算生物学方法，大幅缩短了从靶点发现到临床候选药物的研发周期。正如作者强调的，这种策略可扩展至其他癌症领域，为精准医学时代的药物开发开辟了高效路径。